平鼾祛濕湯對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征痰濕內(nèi)阻證的影響

郭利娟,孫維旭,李琳琳

(濮陽市中醫(yī)醫(yī)院肺病科,河南 濮陽 457000)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)屬于慢性睡眠呼吸疾病,主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)出現(xiàn)反復(fù)呼吸暫停、白天乏力嗜睡、夜間睡眠打鼾等[1-2]。由于睡眠時(shí)易伴隨呼吸暫停,可產(chǎn)生夜間低氧,且反復(fù)發(fā)作,進(jìn)而引起腦白質(zhì)損傷、原發(fā)性高血壓、冠心病等,嚴(yán)重者可在夜間猝死[3-4]。OSAS屬中醫(yī)學(xué)“鼾證”范疇,與患者飲食失調(diào)、內(nèi)生痰濁、阻滯鼻腔密切相關(guān)。平鼾祛濕湯由《太平惠民和劑局方》中二陳湯和《金匱要略》中的苓桂術(shù)甘湯化載而來,具有燥濕消痰、消腫利咽、寧心安神的功效。2021年1月—2022年5月,筆者觀察平鼾祛濕湯對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征痰濕內(nèi)阻證的影響,總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇濮陽市中醫(yī)醫(yī)院肺病科治療的120例OSAS痰濕內(nèi)阻證患者,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組。治療組60例,男49例,女11例;年齡21～58歲,平均(46.27±3.35)歲,病程0.5～6.3年,平均(3.43±0.57)年;體重指數(shù)23～27 kg/m2,平均(25.29±1.15) kg/m2;輕度22例,中度38例。對(duì)照組60例,男48例,女12例;年齡22～59歲,平均(46.15±3.26)歲;病程0.6～6.5年,平均(3.52±0.65)年;體重指數(shù)24～27 kg/m2,平均(25.37±1.25) kg/m2;輕度21例,中度39例。兩組患者一般資料對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究方案經(jīng)濮陽市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(審批號(hào)202108)。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《成人阻塞性睡眠呼吸暫停基層診療指南(實(shí)踐版·2018)》[5]中相關(guān)內(nèi)容。①夜間睡眠時(shí)打鼾,白天嗜睡,易憋醒或鼾聲不規(guī)律等。②Epworth嗜睡量表評(píng)分≥9 分,呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)≥5 次/h。③Epworth評(píng)分<9分,AHI≥10次/h即可診斷;若AHI<5次/h,至少存在原發(fā)性高血壓、冠心病、糖尿病、認(rèn)知障礙、腦血管疾病等1項(xiàng)合并癥亦可確診。④輕度:夜間最低血氧飽和度為85%～90%,AHI為5～15 次/h。中度:夜間最低血氧飽和度為80%～<85%,AHI為<15～30次/h。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《鼾癥中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》[6]中相關(guān)內(nèi)容,辨證為痰濕內(nèi)阻證。癥見:睡則打鼾,夜寐不實(shí),鼾聲時(shí)斷時(shí)續(xù)、沉悶,反復(fù)出現(xiàn)憋醒、呼吸暫停,白天頭暈昏沉,時(shí)時(shí)欲睡,睡不解乏,身體沉重,形體肥胖,或有咳喘,口干不欲飲,或有咳白黏痰,舌苔白厚膩,舌體胖大、有齒痕,舌色淡紅,脈多濡滑。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者;②年齡18～60歲者;③簽署同意書者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①對(duì)本研究藥物過敏者;②伴隨其他臟器功能不全、血液系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、傳染病、惡性腫瘤者;③妊娠或哺乳期婦女;④合并呼吸衰竭、呼吸道梗阻等呼吸系統(tǒng)疾病者;⑤依從性差者;⑥精神障礙無法正常溝通者。

4 治療方法

對(duì)照組給予持續(xù)氣道正壓通氣治療,采用Ds700雙水平正壓通氣治療機(jī)(由飛利浦偉康有限公司生產(chǎn)),每晚治療5～7 h。

治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予平鼾祛濕湯,藥物組成:僵蠶10 g,昆布15 g,紫蘇子12 g,浙貝母15 g,枳殼9 g,海藻15 g,茯苓12 g。加減:熱者,加天竺黃10 g、錦燈籠8 g;偏寒者,加清半夏15 g、干姜9 g。1 d 1劑,由濮陽市中醫(yī)醫(yī)院中藥制劑室統(tǒng)一煎藥,每劑煎200 mL,早晚各溫服100 mL。

兩組均連續(xù)治療3個(gè)月判定療效。

5 觀測指標(biāo)及方法

治療前后進(jìn)行以下指標(biāo)檢測。①抽取靜脈血5 mL,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-1α、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平。試劑盒由上海科艾博生物有限公司提供。采用硫代巴比妥酸反應(yīng)物比色法檢測超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,試劑盒由深圳子科生物科技有限公司提供。②采用全自動(dòng)呼吸機(jī)檢測氣道阻力(airway resistance,Raw)、氣道平臺(tái)壓(airway plateau pressure,Pplat)、平均氣道壓(mean airway pressure,mPaw)。儀器由飛利浦偉康有限公司提供。③采用FGC-A+肺功能儀(濟(jì)南創(chuàng)想生物技術(shù)有限公司)檢測最大自主通氣量(maximal voluntary ventilation,MVV)占預(yù)計(jì)值百分比、第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、呼氣流量峰值(peak expiratory flow,PEF)。儀器由北京富泰科技有限公司提供。④采用多導(dǎo)睡眠診斷分析系統(tǒng)檢測微覺醒指數(shù)(microarousal index,MAI)、慢波睡眠(Ⅲ+Ⅳ期)占比、氧減指數(shù)(oxygen depletion index,ODD)、呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypop nea index,AHI)。⑤采用 Achieva dual 1.5 T MRI機(jī)(荷蘭飛利浦公司)掃描全腦,評(píng)價(jià)腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)損害的側(cè)腦室周圍高信號(hào)灶(periventricular hypersignal foci,PVH)嚴(yán)重程度。深部腦白質(zhì)產(chǎn)生病變,計(jì)4分;側(cè)腦室體腦白質(zhì)產(chǎn)生病變,且病變范圍較大,計(jì)3分;部分側(cè)腦室前后角腦白質(zhì)產(chǎn)生損傷,計(jì)2分;側(cè)腦室前角腦白質(zhì)產(chǎn)生損傷,計(jì) 1 分;腦白質(zhì)正常,計(jì)0分。⑥所有患者均進(jìn)行簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mentalstate examination,MMSE)[7]評(píng)價(jià),可評(píng)估患者認(rèn)知功能缺損程度和智力狀態(tài)。總分30分,分值與認(rèn)知功能呈正相關(guān)。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照參考文獻(xiàn)[8]中相關(guān)內(nèi)容。痊愈:臨床癥狀消失,AHI<5次/h。顯效:臨床癥狀顯著減輕,AHI≥50%。有效:臨床癥狀減輕,AHI≥25%～<50%。無效:AHI、癥狀改善程度不符合上述標(biāo)準(zhǔn)。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對(duì)比

兩組對(duì)比,經(jīng)Ridit分析,u=2.20,P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組OSAS患者療效對(duì)比 例

8.2 兩組治療前后TNF-α、HIF-1α、SOD對(duì)比

治療后,兩組TNF-α、HIF-1α、SOD較治療前降低(P<0.01),且治療組低于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組OSAS患者治療前后TNF-α、HIF-1α、SOD對(duì)比

8.3 兩組治療前后Raw、Pplat、mPaw對(duì)比

治療后,兩組Raw、Pplat、mPaw較治療前下降(P<0.01),且治療組低于對(duì)照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組OSAS患者治療前后Raw、Pplat、mPaw對(duì)比

8.4 兩組治療前后FEV1、PEF、MVV占比對(duì)比

治療后,兩組FEV1、PEF、MVV較治療前升高(P<0.01),且治療組高于對(duì)照組(P<0.01)。見表4。

表4 兩組OSAS患者治療前后FEV1、PEF、MVV占比對(duì)比

8.5 兩組治療前后MAI、慢波睡眠占比、AHI、ODD對(duì)比

治療后,兩組MAI、ODI、AHI較治療前下降(P<0.01),且治療組低于對(duì)照組(P<0.01);慢波睡眠占比較治療前升高(P<0.01),且治療組高于對(duì)照組(P<0.01)。見表5。

表5 兩組OSAS患者治療前后MAI、慢波睡眠占比、AHI、ODD對(duì)比

8.6 兩組治療前后MMSE、PVH評(píng)分對(duì)比

治療后,兩組MMSE、PVH評(píng)分較治療前均降低(P<0.01),且治療組低于對(duì)照組(P<0.01)。見表6。

表6 兩組OSAS患者治療前后MMSE、PVH評(píng)分對(duì)比 分,

9 討 論

OSAS是臨床常見睡眠呼吸系統(tǒng)疾病,基本特征為呼吸努力相關(guān)微覺醒,阻塞性呼吸暫停,低通氣相關(guān)微覺醒,睡眠紊亂,夜間打鼾,復(fù)蘇性鼻息,日漸注意力不集中,困倦等[9-10]。肥胖、性別、吸煙飲酒、家族史及鎮(zhèn)靜催眠藥等均與OSAS的產(chǎn)生密切相關(guān)[11-12]。OSAS發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)為睡眠時(shí)反復(fù)氣道塌陷、上呼吸道阻塞。研究[13]表示,OSAS患者會(huì)厭塌陷程度較正常人高。上氣道解剖異常是產(chǎn)生該病的主要危險(xiǎn)因素之一。當(dāng)咽鼻軟組織過量時(shí),咽腔的塌陷壓力增加而產(chǎn)生塌陷;局部神經(jīng)肌肉損傷可減少氣道擴(kuò)張肌支撐作用,進(jìn)而氣道發(fā)生塌陷,誘發(fā)疾病。向心性肥胖患者伴隨肺容量較少現(xiàn)象,可改變患者咽壁張力及氣道徑向拉力,進(jìn)而產(chǎn)生氣道塌陷[14-17]。

OSAS屬中醫(yī)學(xué)“鼾癥”范疇。患者素體虛弱,加上起居飲食失調(diào),過度勞累,損傷脾胃,水濕無以運(yùn)化,導(dǎo)致機(jī)體痰、濁內(nèi)生,阻滯鼻腔,咽鼻竅不通,影響氣流流通;濕濁還可犯肺,瘀滯肺絡(luò),致使肺氣不通,影響氣流而發(fā)病[18-19]。自擬平鼾祛濕湯中紫蘇子可消痰,安眠,為君藥。昆布、海藻可利水消腫,潤下消痰,為臣藥。浙貝母化痰散結(jié);枳殼行氣化瘀,消痰;僵蠶可化痰散結(jié)。以上共為佐藥。茯苓利水消腫,寧心安神,為使藥。諸藥合用,共奏燥濕消痰、散結(jié)消腫利咽、寧心安神之效。研究表示,浙貝母中含有生物堿、黃酮類等成分,可抗炎、抗氧化[20];僵蠶中含有草酸銨、蛋白質(zhì)、有機(jī)酸、酶類、色素、脂肪、揮發(fā)油等化學(xué)成分,具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抗炎、抗氧化等藥理作用,可降低迷走神經(jīng)張力,調(diào)節(jié)舒張氣道平滑肌,使氣道通利,減少炎癥因子氣道浸潤,調(diào)節(jié)氣道結(jié)構(gòu),減少肺損傷[21];紫蘇子中含氨基酸、脂肪油等活性成分,可調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平,改善認(rèn)知功能[22];昆布、海藻中含有褐藻多糖硫酸酯、褐藻膠等活性成分,可調(diào)節(jié)免疫,減少炎癥及氧化應(yīng)激損傷,保護(hù)神經(jīng)[23];枳殼中含有苯丙素類、生物堿類等活性成分,可抑制機(jī)體炎癥[24];茯苓中含有多糖類、甾醇類、萜類等活性成分,可改善免疫力,抗炎、催眠等作用[25]。

由于OSAS可伴隨間歇性低氧環(huán)境,缺氧、復(fù)氧重復(fù)循環(huán)可促進(jìn)體內(nèi)產(chǎn)生活性氧自由基,進(jìn)而激活全身炎癥。SOD為抗氧化應(yīng)激指標(biāo),可清除機(jī)體氧自由基,改善患者病情;HIF-1α在缺氧狀態(tài)時(shí)逐漸增加,TNF-α參與炎癥的產(chǎn)生與發(fā)展[26]。本研究結(jié)果顯示,治療組SOD含量較對(duì)照組明顯高,HIF-1α、TNF-α含量較對(duì)照組低,說明平鼾祛濕湯可減少HIF-1α水平,抑制機(jī)體炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)。OSAS患者伴隨黏膜阻塞與損害,氣道壓力異常及氣道總阻力的增加,阻塞機(jī)體通氣功能,對(duì)肺功能也伴隨一定損傷[27]。Raw、mPaw、Pplat為氣道阻力及呼吸力學(xué)指標(biāo),FEV1、PEF、MVV為肺功能指標(biāo),治療組FEV1、PEF、MVV較對(duì)照組高,Raw、mPaw、Pplat較對(duì)照組低,說明本研究方法可減少氣道阻力,改善呼吸力學(xué)及肺損傷。治療組MAI、慢波睡眠、ODD、AHI較對(duì)照組明顯低,慢波睡眠占比較對(duì)照組明顯升高,說明平鼾祛濕湯可提升慢波睡眠占比,改善患者睡眠狀態(tài)。在睡眠過程中OSAS患者會(huì)反復(fù)出現(xiàn)血壓波動(dòng)及低氧血癥,減少腦部的血流量,產(chǎn)生間歇性缺氧,可造成腦白質(zhì)損傷,影響患者認(rèn)知功能[28-29]。治療組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組,PVH評(píng)分較對(duì)照組低,總有效率相較對(duì)照組而言更高,說明平鼾祛濕湯可減少腦白質(zhì)損傷,提升患者認(rèn)知功能及臨床療效。可能與平鼾祛濕湯調(diào)節(jié)患者通氣功能,改善患者睡眠,促進(jìn)機(jī)體供氧,進(jìn)而改善腦白質(zhì)損傷及認(rèn)知功能有關(guān)。持續(xù)氣道正壓通氣是首選的保守治療方法,可在一定程度上改善患者的缺氧狀態(tài)、微循環(huán)、睡眠,但對(duì)患者已產(chǎn)生的炎癥、氧化應(yīng)激及認(rèn)知損傷改善效果不甚理想,與平鼾祛濕湯聯(lián)合運(yùn)用,在改善患者氣道阻力、睡眠狀態(tài)同時(shí)可提升抑制機(jī)體炎癥及氧化損傷效果,改善睡眠狀態(tài)、呼吸力學(xué)及肺損傷、認(rèn)知損傷。

綜上所述,平鼾祛濕湯治療OSAS可減少HIF-1α水平,抑制機(jī)體炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng),減少氣道阻力,改善呼吸力學(xué)及肺損傷,提升慢波睡眠比例,改善患者睡眠狀態(tài),減少腦白質(zhì)損傷,提升患者認(rèn)知功能及臨床療效。