消癌平注射液聯合化學療法治療晚期食管鱗狀細胞癌的療效研究*

劉曉莉,李 佳,姬 高,王亞楠,楊旭初,劉懷民

(1.鄭州大學附屬腫瘤醫院,河南 鄭州 450003; 2.駐馬店市中醫院,河南 駐馬店 463000;3.開封市中醫院,河南 開封 475000)

食管癌是最常見的消化系統惡性腫瘤,主要臨床表現以吞咽困難、飲食不下甚至食入而吐為特征。2020年流行病學調查顯示,其發病率和病死率分別位居世界第七位和第六位[1-2],其中近一半的新發病例在中國被確診。食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)占我國食管癌病理類型的90%以上,早期多無明顯癥狀,發現時已錯過最佳治療時期,5年生存率僅為20%[3]?；瘜W療法(簡稱化療)仍是晚期ESCC的主要治療手段之一,但其毒副反應較大,尤其消化道反應及骨髓抑制較重,嚴重影響患者的生活質量及治療依從性。各種免疫制劑的應用為晚期ESCC的治療提供了新的方案選擇[4],但免疫相關不良事件及耐藥性也限制了免疫治療的運用及療效。如何提高晚期ESCC的治療效果是臨床亟待解決的難題。中醫藥在晚期ESCC的治療中具有獨特優勢,聯合一線化療在調控腫瘤的發生、發展、侵襲、轉移等方面具有重要作用,能夠提高療效,緩解臨床癥狀,減輕不良反應,提高患者生活質量[5]。從通關藤中提取有效成分制成的消癌平注射液含有有機酸、多糖、三萜類、甾體化合物、脂類、甾醇等多種抗腫瘤活性成分,能抑制多種癌細胞增殖,提高機體免疫力,具有清熱解毒、化痰軟堅的功效;聯合化療可以增強治療效果,降低化療的毒副作用,提高患者生活質量,延長患者無進展生存時間[6]。2021年1月—2022年6月,本課題組觀察消癌平注射液聯合化療治療晚期ESCC的療效,總結報道如下。

1 一般資料

選擇河南省腫瘤醫院就診的晚期ESCC患者100例,采用隨機平行對照法分為治療組和對照組。治療組50例,其中男32例,女18例;年齡48～81歲,平均(65.26±7.35)歲;病程2～26個月,平均(8.52±5.62)歲;年齡<60歲37例,≥60歲13例;有手術史12例,無手術史38例;癌癥分期為Ⅲ期26例,Ⅳ期24例;東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分0～2分,平均(1.12±0.59)分;ECOG評分<2分38例,2分12例。對照組50例,其中男38例,女12例;年齡49～76歲,平均(65.02 ± 6.72)歲;病程1～22個月,平均(12.40±7.75)歲;年齡<60歲38例,≥60歲12例;有手術史5例,無手術史45例;癌癥分期為Ⅲ期21例,Ⅳ期29例;ECOG評分0～2分,平均(1.30±0.54)分;ECOG評分<2分33例,2分17例。兩組患者一般資料對比,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本次研究經河南省腫瘤醫院醫學倫理委員會審批通過(審批號2022-084-004)。

2 診斷標準

按照《食管癌診療規范(2018年版)》[7]中食管癌的診斷標準及《WHO消化系統腫瘤組織學分類(2010年版)》[8]中鱗狀細胞癌的分型標準。

ESCC的分期按照參考文獻[9]中鱗狀細胞癌Ⅲ期、Ⅳ期的分期標準。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合上述診斷標準,經組織細胞學檢查確診為晚期ESCC的患者;②ESCC分期為Ⅲ～Ⅳ期者;③無其他惡性腫瘤者;④無嚴重的骨髓抑制者;⑤肝腎功能和心電圖檢查正常者;⑥ECOG評分≤2分,預計生存期≥3個月。

3.2 排除病例標準

①參加其他臨床試驗者;②對化療藥物及消癌平注射液過敏者;③妊娠婦女;④認知障礙或精神病患者。

4 治療方法

對照組采用紫杉醇+奈達鉑方案化療。給予紫杉醇注射液(由無錫紫杉藥業股份有限公司生產,產品批號H20067345,5 mL∶30 mg)135 mg/m2,加入90 g/L氯化鈉溶液250 mL稀釋,于化療周期第1天靜脈滴注,3 h滴完;注射用奈達鉑(由江蘇奧賽康藥業股份有限公司生產,產品批號H20064294,10 mg/支)75 mg/m2,加入90 g/L氯化鈉溶液500 mL稀釋,于化療周期第1天靜脈滴注。

治療組在對照組治療基礎上加用消癌平注射液(由南京圣和藥業股份有限公司生產,產品批號Z20025868,20 mL/支),60 mL/次,1次/d,加入50 g/L葡萄糖注射液(由河南省康華藥業股份有限公司生產,產品批號H20084491,250 mL/瓶)250 mL稀釋,于化療周期第1天至第7天靜脈滴注。

兩組均以21 d為1個化療周期,治療4個化療周期判定療效。治療結束后對患者電話隨訪,每月1次,隨訪日期截至2022年6月。

5 觀測指標及方法

①無進展生存期(progression free survival,PFS),指患者隨機入組之日至任何有記錄的腫瘤進展或任何原因的死亡的時間。②采用歐洲癌癥研究與治療組織生活質量核心調查問卷 (European Organisation for the Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30,EORTC QLQ-C30)[10]評估治療前后生活質量。E0RTC QLQ-C30分為15個領域,包括5個功能領域(軀體、角色、認知、情緒、社會功能)、3個癥狀領域(疲勞、疼痛、惡心嘔吐)、1個總體健康狀況領域和6個單一領域,共30個條目。前 28 條正向計分,分值為 0～4 分;第29、30 條遵從反向計分的原則,分值為1～7 分。功能領域得分與癥狀領域得分相加為總評分。總評分越高,表明患者的生活質量越差。③以世界衛生組織制定的抗癌藥物常見毒副反應分級標準[11]為參考,觀察、記錄臨床治療過程中出現的肝腎功能損害、骨髓抑制、消化道反應等不良反應發生情況。

6 近期療效判定標準

參照參考文獻[12]中實體瘤的療效判定標準。完全緩解(complete response,CR):所有靶病灶消失,全部病理淋巴結(包括靶結節和非靶結節)短直徑必須減少至<10 mm。部分緩解(partial response,PR):靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。疾病穩定(stable disease,SD):靶病灶減小的程度沒達到PR,增加的程度也沒達到PD水平,介于兩者之間,研究時可以直徑之和的最小值作為參考。疾病進展(progressive disease,PD):以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照,直徑和相對增加至少20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照);除此之外,必須滿足直徑和的絕對值增加至少5 mm(出現1個或多個新病灶也視為疾病進展)。疾病控制率(disease control rate,DCR)為(CR+PR+SD)/所有可評估例數×100%。

7 統計學方法

8 結 果

8.1 兩組近期療效對比

兩組對比,經Fisher精確檢驗檢驗,χ2=0.34,P>0.05,差異無統計學意義。見圖1、表1。

表1 兩組晚期ESCC患者近期療效對比 例

圖1 兩組實體瘤近期療效對比圖

8.2 兩組PFS對比

隨訪期間,100例患者中有49例發生進展或死亡,其中治療組20例、對照組29例。治療組mPFS為12.00個月[95%CI(7.64,16.36)],對照組mPFS為7.00個月[95%CI(4.89,9.11)]。兩組對比,差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。Kaplan-Meier生存曲線圖見圖2。

表2 兩組晚期ESCC患者PFS對比 月

圖2 兩組晚期ESCC患者mPFS生存曲線對比圖

8.3 所有患者單因素生存檢驗分析

對可能影響患者PFS的年齡、性別、分期、ECOG評分等因素進行單因素檢驗分析,結果見表3。

表3 晚期ESCC患者單因素生存檢驗分析 月

由表3可知,年齡、性別、手術史非影響患者mPFS的獨立危險因素。對患者的分期研究顯示,Ⅲ期患者mPFS為14.00個月[95%CI(9.73,18.27)],Ⅳ期患者的mPFS為7.00個月[95%CI(4.32,9.68)],說明分期較早的患者較分期較晚的患者mPFS更長,表明分期是影響患者mPFS的獨立危險因素(P<0.05)。ECOG評分<2分的患者mPFS為14.00個月[95%CI(11.01,16.99)],mPFS為5.00個月[95%CI(3.84,6.17)],說明體力狀況較好的患者mPFS會延長(P<0.01),表明體力狀況也是影響患者mPFS的獨立危險因素。

8.4 多因素COX回歸分析

將影響患者mPFS的獨立危險因素如組別、分期、ECOG評分納入多因素COX回歸分析,結果顯示,組別、分期、ECOG評分模型差別有統計學意義(P<0.01),見表4。進一步分析顯示,組別、分期、ECOG評分均為影響患者mPFS的獨立危險因素,治療組較對照組、Ⅲ期患者較Ⅳ期患者、ECOG評分2分的患者較ECOG評分<2分的患者疾病進展的風險更小,見表5。

表4 晚期ESCC患者模型系數的 Omnibus 檢驗a

表5 晚期ESCC患者模型系數的具體檢驗a

8.5 兩組治療前后EORTC QLQ-C30評分對比

兩組治療后QLQ-C30評分均較治療前降低(P<0.01),且治療組低于對照組(P<0.01)。見表6。

表6 兩組晚期ESCC患者治療前后QLQ-C30評分對比 分,中位數(下四分位數、上四分位數)

8.6 兩組不良反應對比

8.6.1 兩組血液系統不良反應對比

治療組共39例出現血液系統不良反應,對照組共42例出現血液系統不良反應,兩組對比,經χ2檢驗,χ2=0.58,差異無統計學意義(P>0.05)。對血液系統中的各項指標進行分析,治療組白細胞降低發生率低于對照組(P<0.05),血紅蛋白降低、血小板降低、轉氨酶升高(包括谷丙轉氨酶升高和天門冬氨酸氨基轉移酶升高)、肌酐升高等不良反應發生率較對照組差異無統計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組晚期ESCC患者血液系統不良反應對比 例

8.6.2 兩組非血液系統不良反應對比

治療組吞咽不利、惡心嘔吐發生率均低于對照組(P<0.05);腹瀉發生率雖低于對照組,但差異無統計學意義(P>0.05)。見表8。

表8 兩組晚期ESCC患者非血液系統不良反應對比 例

9 討 論

食管癌是一種常見的消化道惡性腫瘤。在中國地區,鱗狀細胞癌是食管癌確診患者最主要的病理學類型,以Ⅱ、Ⅲ期最為多見。食管癌起病隱匿,早期可無明顯癥狀。最新關于食管癌發病原因的大型流行病學調查[13]顯示,煙、酒、膳食口味、食熱燙、硬食物、腌漬食物、燒烤食物、霉變食物、暴飲暴食、進食速度快均為導致食管癌發生的獨立危險因素。此驗證了鄭玉玲教授提出的“外邪直中,食管局部反復損傷”為食管癌發生的主要因素。

中醫學古籍中并無“食管癌”這一病名的記載,根據食管梗阻、飲食難下、食入即吐、聲音嘶啞、嘔血、黑便等癥狀,可將該病歸為中醫學“噎膈”范疇?！耙酢弊钤缬涊d于《濟生方》卷二[14],《素問·至真要大論篇》曰:“飲食不下,膈咽不通,食則嘔?！薄帮嬍巢幌?膈塞不通,邪在胃脘?！睂σ醯陌Y狀、病因、病機、病位進行了論述。后世醫家在此基礎上不斷完善發展,并創制了啟膈散、通幽湯、旋覆代赭湯等卓有療效的方劑[15-16]。近年一項基于德爾菲法的食管癌中醫證候專家問卷研究[17]顯示,食管癌的病位應進行分期辨證論治,將其病位分為直接病位與間接病位兩種。早期食管癌直接病位在食管,間接病位在肝胃;中期食管癌直接病位在食管,間接病位在肝、脾、胃;晚期食管癌直接病位在食管,間接病位在肝、脾、胃、腎,有時其間接病位會延伸至骨、肺、腦。在食管癌的治療過程中,應“未病先防,既病防變”,以直接病位食管為主,同時注重間接病位的治療,在治療原發病灶的同時防止其轉移。該研究對食管癌的辨證分型也進行了研究,認為其分為4個證型,即肝胃不和、痰氣交阻證,肝脾失調、痰瘀互結證,肝腎陰虛、頑痰痼血證,脾腎陽虛、頑痰痼血證。此統一規范了食管癌的中醫治療。

中醫藥在食管癌的治療中發揮著越來越重要的作用,主要包括防治食管癌癌前病變,減輕術后不良反應,對放射治療、化療、靶向治療、免疫治療增效減毒,提高機體免疫力,延長患者PFS,以及防治食管癌的復發和轉移等[18]。對于中醫藥注射液的研究也在不斷發展。消癌平注射液是晚期食管鱗狀細胞癌治療的常用藥物,其主要成分為通關藤提取物,具有清熱解毒、散結止痛的功效。研究[19]顯示,通關藤能夠降低食管鱗狀細胞癌患者癌性疼痛的爆發次數,從而改善中晚期食管鱗狀細胞癌患者化療后的生活質量。消癌平注射液對于腫瘤的抑制作用能夠通過多種途徑來實現,其有效成分新C21甾體苷不但可以阻斷癌細胞的有絲分裂,消除癌細胞的增殖擴散,而且可以通過上調自然殺傷細胞、巨噬細胞活性增強機體免疫系統對于腫瘤細胞的殺傷作用[20-21]。一項關于消癌平注射液治療食管癌的meta分析[22]顯示,消癌平注射液聯合化療的綜合治療方案較單純化療方案能夠更好地增強患者食欲,改善吞咽困難,減輕疼痛,提高患者生活質量。

紫杉醇聯合奈達鉑為晚期食管鱗狀細胞癌常用的化療方案。紫杉醇能夠穩定及加強微管蛋白的集聚,阻止微管蛋白的重聚合,從而起到抗腫瘤的效果。奈達鉑通過抑制脫氧核糖核酸的復制來達到抗腫瘤的效果,其有效性及安全性得到大規模的臨床驗證。消癌平注射液取自通關藤,有效成分包括關藤堿、通關藤多糖、甾體酯苷類物質等[23],能夠通過多種途徑及通路發揮抗腫瘤作用。本次研究采用消癌平注射液聯合紫杉醇加奈達鉑化療治療晚期食管鱗狀細胞癌,將中醫注射液制劑與臨床常用化療方案相結合,為研究中醫治療食管癌疾病提供了新的循證依據。

本次研究結果發現,兩組DCR對比差異無統計學意義(P>0.05),說明消癌平注射液聯合化療相較于單純化療對于晚期食管鱗狀細胞癌患者近期療效并無明顯提高。治療結束后對所有患者進行隨訪,截至2022年6月,共有49例患者發生進展或死亡。治療組mPFS較對照組更長(P<0.01)。對年齡、性別、分期、ECOG評分等因素進行單因素檢驗,結果顯示,年齡、性別、手術史并非影響患者mPFS的獨立危險因素,分期與ECOG評分是影響患者mPFS的危險因素(P<0.05)。此說明相對于近期療效,消癌平注射液的長期療效更為顯著,這與消癌平注射液能夠影響癌癥的多種信號通路,調節抑制因子及相關蛋白高水平表達,作用于腫瘤細胞的增殖、衰老、凋亡、自噬、侵襲、周期和血管生成有關[24]。此外,消癌平注射液能夠扶助患者正氣,提高患者生活質量,能夠延長患者mPFS。分期更早患者和ECOG評分更低患者的mPFS更長,從側面驗證了這一結論。治療后治療組EORTC QLQ-C30評分低于對照組(P<0.01),說明消癌平注射液聯合化療能夠提高患者生活質量,這可能與消癌平注射液能夠提高晚期食管鱗狀細胞癌患者的免疫力及患者在腫瘤治療中的信心有關[25-26]。在血液系統不良反應方面,治療組白細胞降低發生率低于對照組(P<0.05),血紅蛋白降低、血小板降低、轉氨酶升高、肌酐升高發生率較對照組差異無統計學意義(P>0.05);在非血液系統不良反應方面,治療組吞咽不利、惡心嘔吐發生率低于對照組(P<0.05),腹瀉發生率較對照組差異無統計學意義(P>0.05)。此表明消癌平注射液能夠降低化療的毒副作用。

綜上所述,消癌平注射液聯合化療治療晚期ESCC能夠延長患者的PFS,提高患者生活質量,減輕化療毒副作用,值得臨床進一步研究和推廣。