2010年-2019年國外孤兒藥研發概況簡析

周維軍，高陽，王淼，張曉春

(解放軍總醫院京中醫療區葦子坑門診部，北京 100101)

罕見病又稱“孤兒病”，是指發病率低和難以診斷和治療的疾病[1]。改善罕見病患者生命質量已納入歐盟監管機構的監管范圍內[2]。孤兒藥是指用于預防、治療及診斷罕見病或罕見狀態的疫苗、藥物及醫療器械等[3]。目前，大部分罕見病都沒有特定的治療藥物，孤兒藥物的審批制度和創新激勵機制也各不相同。美國是世界上最早頒布孤兒藥法令的國家，具有最完善的管理體系。歐盟國家為推動孤兒藥物的研發，效仿美國制定和完善各項管理制度。我國孤兒藥管理體系還不完善，尚在探索階段，研究的參與熱度較大，但研究成功質量有待進一步提高，孤兒藥主要依靠國外進口。

1 國外孤兒藥管理現狀

世界衛生組織對罕見病的定義是患病人數占總人口的0.65‰～1.00‰的疾病或病變。據估計全球約7 000種罕見疾病，71.9%罕見病具有遺傳性，69.9%罕見病是兒科疾病，85.0%的罕見病患病率不到百萬分之一[4]。美國對孤兒藥的界定是，該藥物治療疾病的患者數少于20 萬，或在國內該疾病患病人數超過20 萬，但其治療所用藥品等在美銷售額無法抵消成本。《歐盟孤兒藥品管理法》對孤兒藥的認定是某種藥物的預期適應證患病率低于0.5‰。

1.1 法律法規

1983年美國出臺了《孤兒藥法案》，隨后還陸續頒布了《孤兒藥研究資助法案》《孤兒藥實施細則》等。2000年，歐盟藥品管理局通過了《罕用藥管理規定》。1991年，新加坡頒布了罕見病藥物特許令。1993年，日本出臺了《罕用藥管理制度》[5]。澳大利亞于1998年頒布了孤兒藥政策。荷蘭和韓國分別在2001年和2003年頒布了孤兒藥相關法律制度[6]。這些法律法規的頒布不但起到了監管作用，還在一定程度上為推動各國孤兒藥的研發奠定了堅實的基礎。我國對孤兒藥研究起步較晚，直到2018年才公布了《第一批罕見病目錄》，2019年才出臺了《罕見病治療指南》[7]。

1.2 審批與激勵機制

絕大部分孤兒藥的上市審批都實施了優先審批、加速審批等快速審批通道或者多種快速通道一并實施。美國食品及藥品管理局(FDA)對孤兒藥物的審批周期一般為6個月。歐洲藥品管理局對孤兒藥進行集中評審，無需向歐盟成員國提交申請[8]。為提升孤兒藥企研發的積極性和經濟利益，創制了孤兒藥上市后市場獨占權激勵制度。美國FDA規定上市孤兒藥藥企擁有市場獨占權7 年，臨床試驗稅收和注冊費用減免[9]。歐洲藥品管理局市場獨占期為10 年，兒科孤兒藥可增加到12 年。日本和中國臺灣地區均為10 年獨占期，澳大利亞市場獨占權為5 年，減免評價及申請費用。法國對孤兒藥免除“促銷稅”，即制藥公司為促銷活動而支付的稅款[10]。

1.3 孤兒藥準入

在歐盟，一旦某一個藥物獲得歐盟委員會孤兒藥授權后，孤兒藥就可以在任何一個歐盟成員國家上市使用，但是使用品種和報銷比例必須由相關國家主管部門進行審查。例如在法國，有78.3%歐盟藥品委員會授權上市的孤兒藥被準許在國內銷售，并全部納入住院藥品目錄且國家醫療保險報銷全部藥品費用，75.6%的孤兒藥納入到門診藥品目錄，國家醫療保險承擔72.0%的藥品費用[11]。但在某些歐盟成員國家中，只有33.0%的歐盟授權孤兒藥被允許在本國銷售使用。

2 藥物研發概況

2.1 新藥上市數量呈上升趨勢

2010年—2019年，美國FDA和歐盟藥物委員會批準上市的孤兒藥分別為163 個和113 個，歐美國家每年孤兒藥物批準上市數量總體呈現上升趨勢[12-13](見圖1)。在同一期間，美國FDA共批準了378 個新藥上市，孤兒藥占比均值達到了43.1%。2018年上市孤兒藥數量最多為34 個，且占比數最大，達到了57.63%[12]。自2000年以來，歐盟藥品委員會有169 個孤兒藥獲得上市許可[14]，2018年同樣達到了最高峰值22 個。與2000年—2009年年均5.6個孤兒藥相比，2010年—2019年歐盟年均上市孤兒藥11.3個，增幅達101.7%。結果表明，孤兒藥物已成為眾多歐美藥企研究的主要方向。由于歐美國家對孤兒藥物研發越來越重視，相關優惠政策和激勵機制不斷完善，激發了藥品研發企業的積極性。近年來，歐美國家不斷改進孤兒藥的審批方式，如美國FDA首創了突破性治療(BTD)的新藥審評方式，另外還有加速審批、優先審批和快速通道三種快速審批方式，這些對加快孤兒藥的上市起到了重要作用[15]，最快的孤兒藥審批時間縮短為6個月。

圖1 2010年—2019年美國FDA與歐盟孤兒藥上市數量逐年分布情況

2.2 藥物治療領域分布

目前，大多數罕見疾病仍缺乏特定的治療藥物，在歐盟審批的孤兒藥治療疾病種類中，約半數疾病的患病率不到萬分之一，82.7%的罕見病患病率在萬分之二以下。在美國FDA審批的孤兒藥治療領域中，有一半的罕見病患病率在0.5‰以下。2018年前歐盟藥物委員會和美國FDA批準上市孤兒藥物應用領域分布情況對比分析顯示，歐盟和美國已批準上市孤兒藥主要應用領域基本一致[16](見圖2和圖3)。腫瘤、消化系統(或新陳代謝)、神經系統、血液及造血系統分別排在了前5名，其中腫瘤治療藥物是世界孤兒藥藥品研發企業研究的主要方向，抗腫瘤孤兒藥占據了上市藥物數目的三分之一。腫瘤與消化系統(或新陳代謝)兩領域占據了孤兒藥的半壁江山。據估計[17]，2020年全球孤兒藥支出費用約為1 780億美元，其中大部分用于癌癥類孤兒病患者。在一定程度上反映了抗腫瘤治療是目前世界醫學攻克的熱點難點之一。2011年—2017年，80 個具有抗癌適應證的藥物被FDA和歐盟指定為孤兒藥。孤兒藥適應證的腫瘤主要有慢性髓樣淋巴瘤(CML)、慢性淋巴細胞性淋巴瘤(CLL)、非小細胞肺癌(NSCLC)、急性淋巴性白血病(ALL)、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)、急性髓樣淋巴瘤(AML)、慢性淋巴細胞性淋巴瘤(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、T細胞淋巴瘤等。

圖2 歐盟藥物委員會批準孤兒藥治療領域分布情況

圖3 美國FDA批準孤兒藥治療領域分布情況

3 結 語

世界各國對孤兒藥研發的重視，加速審批制度的不斷完善，新藥上市后可獲得市場獨占期等各種激勵保護政策的落實，推動了世界孤兒藥研究的有序發展。孤兒藥物的研究主要集中在腫瘤、消化系統(或新陳代謝)、神經系統、血液及造血功能紊亂等疾病。從研究實力來看，美國的管理制度和研究技術遙遙領先于世界各國，歐美等發達國家孤兒藥的研究已處于快速發展階段，大部分發展中國家的研究還處于萌芽探索階段。