基于多參數MRI影像組學術前預測腦膜瘤Ki67表達的研究

溫艷魯,莫展豪,程斯文,隋 赫,李 濤,吳 帥,范曉飛,呂忠文*

(吉林大學中日聯誼醫院 1.放射線科;2.超聲科;3.麻醉科,吉林 長春130033)

腦膜瘤是最常見的顱內腫瘤之一,發病率占原發性中樞神經系統腫瘤的37.6%[1]。即便是良性腦膜瘤,術后仍有7%～20%的復發率[2],因此在術前預測腦膜瘤的復發和侵襲性是十分必要的。Ki67是一種免疫組化標記物,其應用廣泛且操作技術簡單[3-4]。已有大量研究證明Ki67是腦膜瘤預后的獨立預測因子[5-7],較高的Ki67指數與腦膜瘤患者術后復發風險增加相關[8-10]。磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)因其無創性且無輻射成為腦膜瘤檢查的主要方式,且影像組學有識別傳統影像學無法發現的腫瘤特征的潛力[11]。本實驗旨在研究基于腦膜瘤及向腦膜瘤周圍擴大3 mm、5 mm范圍的影像組學模型是否可以預測腦膜瘤的Ki67表達狀態,報道如下。

1 對象與方法

1.1 患者資料

回顧性收集吉林大學中日聯誼醫院自2013年3月至2021年11月經術后病理證實為腦膜瘤的患者共561例,納入標準如下:(1)經術后病理證實為腦膜瘤;(2)病理免疫組化明確腫瘤Ki67陽性;(3)患者術前有完整的MRI平掃及增強圖像(圖像質量佳,可滿足后續處理、分析);(4)行MRI檢查前未行任何治療。排除標準:(1)患者MRI圖像偽影重、質量差;(2)腫瘤直徑<5 mm;(3)腫瘤成分均為囊性,無強化實質成分;(4)行MRI檢查前已接受治療的患者,最終符合納入排除標準的有305名患者,其中男性80例,女性225例,年齡22～79(54.97±10.98)歲。

恰當的Ki67臨界值對于預測腦膜瘤患者的臨床結果很重要,Ki67指數大于4%的患者有較高的復發風險,被強烈建議進行密切隨訪[8],因此本研究選擇以4%為閾值分為高表達組(≥4%)和低表達組(<4%),Ki67高表達組有229名,Ki67低表達組有76名。

1.2 MRI圖像采集

納入研究的患者均在術前完成相關MRI檢查。MRI所采用的掃描參數如下,軸位T1WI(TR1800ms,TE9ms)、T2WI(TR5200ms,TE117ms)、T2 FLAIR(TR8000ms,TE84ms)、T1增強(T1C)(TR250ms,TE2.46ms),層厚5.0 mm,層間距1.0 mm,層數20,FOV230×230。所有增強掃描圖像都是在注射Gd-DTPA對比劑后獲得的。

1.3 圖像預處理與病灶標注

每個患者圖像均由一名放射科初級醫生(3年影像診斷經驗)使用ITK-SNAP軟件(version3.4.0)完成病灶區域的勾畫,并由一名高級放射科醫師(15年影像診斷經驗)進行復核。因為在所有的MRI中,增強圖像能夠清晰地描述腫瘤邊界,因此本研究手動在各個MRI序列上對腫瘤病灶強化區進行逐層勾畫,最終獲得感興趣區即EnHROI,再在uAI Research Portal影像組學平臺上進行EnHROI向周圍膨脹3 mm得到EnH3mmROI,向周圍膨脹5 mm得到EnH5mmROI,如圖1所示。

圖1 腦膜瘤感興趣區勾畫示意圖

T1C(A～D)及T2 Flair(E～H)序列圖,圖中A、E為原始圖像;圖中B、F粉色及藍色區域是腦膜瘤強化區ROI即EnHROI;圖中C、G紅色區域是在腦膜瘤強化區基礎上向周圍膨脹3 mm所得到的EnH3mmROI;圖中D、H綠色區域是在腦膜瘤強化區基礎上向周圍膨脹5 mm所得到的EnH5mmROI

1.4 特征提取

由兩名初級放射科醫生(3年影像診斷經驗)在本院PACS系統中進行影像學特征評估,并最后由一名高級放射科醫生(15年影像診斷經驗)進行復核,包括腫瘤最大直徑、形狀、強化特點、邊界、瘤周水腫、有無腦膜尾征。利用uAI Reserch Portal平臺進行影像組學特征提取。為了使影像組學特征提取標準化,對圖像進行了灰度歸一化預處理,之后再進行影像組學特征提取。影像組學特征包括形狀特征(反映區域形狀和大小的三維特征)、紋理特征(反映像素及其周圍空間鄰域的灰度分布的特征)及灰度統計量特征(定量地描述圖像中體素強度的分布),在原始圖像中提取上述3類特征,同時對圖像進行多種濾波處理,提取紋理特征及灰度統計量特征。共提取2083個特征。

1.5 特征選擇與模型構建

本研究采用五折交叉驗證的方法分析。特征選擇前使用z分數歸一化將特征統一為相同的量綱,隨后首先使用單變量方法中的相關系數法選擇出P<0.05的特征,隨后進一步使用多變量中的最小絕對收縮和選擇算子(LASSO)(見圖2)選擇最優特征子集,分別使用每折的訓練集進行特征選擇,最終使用投票選擇出現頻次≥4次的特征用于構建模型,如圖3所示。最終應用五折交叉驗證分別基于EnHROI、EnH3mmROI、EnH5mmROI 構建二次判別分析(Quadratic Discriminant Analysis,QDA)和邏輯回歸方法(Logistic Regression,LR)預測模型,將篩選后表達比較穩定的特征用來構建在每個預測任務中的預測模型。

圖2 LASSO算法在各組學特征系數分布圖(第5折)

圖3 經投票篩選最優影像組學特征分布圖

1.6 影像學特征評估及統計學方法

對所采集的影像學特征,使用SPSS 27.0軟件對計量資料采用兩獨立樣本t檢驗,組間定性資料應用χ2檢驗進行統計學分析,P<0.05為差異有統計學意義。以受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線評價各模型預測腦膜瘤Ki67表達的效能,計算相應的曲線下面積(area under the curve,AUC),使用敏感性、特異性、準確率進行模型評價。

2 結果

2.1 數據分布

Ki67高表達組與低表達組患者的性別、年齡、腫瘤形狀、邊界及腦膜尾征差異無統計學意義(P>0.05),但高表達組的腫瘤最大直徑、強化方式及瘤周水腫均高于低表達組(P<0.05),見表1。

表1 Ki67高、低表達腦膜瘤患者的一般資料比較

2.2 影像組學特征

基于T1WI、T2WI、T2-FLAIR及T1C圖像分別提取2083個特征,經過相關系數法及LASSO方法五折交叉驗證并投票篩選后,得到對于EnH、EnH3mm、EnH5mm模型預測Ki67表達狀態的最優影像組學特征分別有8、7、9個,所篩選出的影像組學特征的占比如表2所示,可見灰度區域矩陣(gray-level size zone matrix,GLSZM)特征表達最為穩定。

表2 經過相關系數法及LASSO方法五折交叉驗證并投票選取后影像組學特征占比

2.3 影像組學模型預測效能評估

本研究采用二次判別分析與邏輯回歸方法建立影像組學模型,其中二次判別分析機器學習方法的預測效能更好,其EnH、EnH3mm、EnH5mm模型在訓練集和測試集的AUC分別為0.806、0.841、0.773及0.776、0.818、0.757,見表3。從圖4可以看出兩種機器學習方法的AUC值在各個模型中均>0.75,在測試集中二次判別分析機器學習方法表現更佳。

表3 Ki67模型預測效能

圖4 兩種機器學習方法測試集預測效能的ROC曲線對比圖

3 討論

腦膜瘤作為最為常見的顱內原發腫瘤之一,發病率在逐年上升,雖然大部分腫瘤可以通過手術切除,但術后依舊存在腫瘤復發的風險。Ki67是應用最為廣泛的檢測細胞增殖的免疫標志物,易于獲取,同時MRI影像組學作為一種新興的潛在成像標志物,可以及時和非侵入性的評估腫瘤的生物學行為,所以本研究旨在通過建立MRI影像組學模型來預測腦膜瘤的Ki67表達水平,從而指導臨床選擇更佳的治療方案。

本研究利用腦膜瘤患者術前的T1WI、T2WI、T2-FLAIR及T1C圖像進行影像組學特征的提取及篩選,并分別構建了EnH、EnH3mm、EnH5mm模型來預測Ki67表達水平。研究中發現與Ki67低表達的腦膜瘤相比,Ki67高表達的腦膜瘤腫瘤直徑更大、強化更不均勻,更容易出現瘤周水腫,因為Ki67越高腦膜瘤增殖活性越高,腫瘤細胞對大腦皮層滲透和侵犯能力更強,瘤周水腫表現更明顯,同樣也有學者證明腦膜瘤周圍水腫與腫瘤大小呈正相關[12],本研究結果與其一致。在所建立的模型中,基于EnH3mmROI模型的預測效能最佳,AUC值為0.818,是由于基于腫瘤強化區向周圍擴大范圍后的模型包括了腫瘤周圍的水腫帶,從而包含了更多有效的組學信息,同樣也發現EnH5mm模型預測效能低于EnH3mm模型,這是由于向腫瘤周圍擴大5mm的范圍會誤將鄰近顱骨、中線對側正常腦實質,甚至頭皮軟組織涵蓋在內,從而導致模型的預測效能降低。既往研究所選取的感興趣區大多局限于腫瘤本身或者僅研究瘤周水腫與Ki67表達水平的相關性,本研究不僅包括腫瘤自身,還建立了向腦膜瘤周圍分別擴大3 mm、5 mm范圍的影像組學模型,同時包括了瘤內和瘤周的信息,所提取的影像特征更加豐富,預測效果更加可靠。圖像紋理特征分析可以將肉眼無法區分的圖像的細小差別量化,從而區分腫瘤的異質性。本研究基于EnHROI、EnH3mmROI及EnH5mmROI分別篩選出 8、7、9個最優影像組學特征,其中GLSZM特征表現最佳,它主要通過統計所有相鄰灰度值相同的像素的個數而成,與腫瘤內的壞死區的存在相關,增殖活性高的腫瘤更容易發生壞死,病變的異質性更高,而Ki67能反應細胞的增殖狀態,本研究與其完全一致,因此本研究所提取的影像組學特征可以預測腦膜瘤Ki67表達[13]。許多研究證實基于多序列MRI影像組學的模型表現優于單一掃描序列[14-15]。本研究選擇常規軸位T1WI、T2WI、T2-FLAIR、T1C圖像提取影像組學特征,同樣的OMADITYA等[16]分析基于7個MRI序列,包括T1WI、T2WI、T2-FLAIR、T1C、DWI(包括b=0及b=1000)及ADC圖像影像組學模型預測WHOⅠ級腦膜瘤Ki67的表達,使用支持向量機(SVM)建立影像組學預測模型,其模型驗證集的AUC為0.83,優于本研究的模型,可能是DWI序列中提取的影像組學特征包含更多信息,后續本研究有望增加更多結構功能序列,完善腦膜瘤相關免疫組化預測效能。在本研究中還采用了兩種機器學習方式對模型進行訓練,兩種機器學習方法測試集的AUC值均在0.75以上,表明本研究所提取的特征具有較高的穩定性,并且不同的分類器表現出不同的預測性能,這意味著分類器模型類型的選擇對結果會有影響,在本研究中二次判別分析機器學習方法的預測效能更佳。本研究實驗證明了基于腦膜瘤患者術前的MRI圖像預測腫瘤Ki67表達水平的可行性,可以在任何侵入性檢查之前提供腫瘤增殖活性和相關生物學行為的信息。

本研究的局限性:①病例來源較為單一,未來可以采取多中心的或者外部的數據來進一步驗證本實驗的結果;②實驗中采用手動勾畫感興趣區的方式,具有一定的主觀性,未來有望采取自動分割模型減少主觀誤差;③實驗中所納入MR序列有限,之后可以考慮納入更多的MR序列提高實驗全面性。

綜上所述,基于常規MRI序列影像組學模型可以準確、有效預測腦膜瘤Ki67表達狀態,且向腫瘤周圍擴大3 mm預測模型效能最佳,可以作為預測腦膜瘤患者Ki67表達的潛在成像標志物,有助于實現精準的個體化治療。