表淺型食管癌多學科綜合治療研究進展

章宏,李驍揚,郭旭峰

200030 上海,上海交通大學醫學院附屬胸科醫院 食管內鏡中心(章宏),胸外科(章宏、郭旭峰);230001 合肥,中國科學技術大學附屬第一醫院 腫瘤放療科(李驍揚)

日本食管學會(Japan Esophageal Society,JES)將表淺型食管癌(superficial esophageal cancer,SEC)定義為局限于黏膜層(T1a)與黏膜下層(T1b)的腫瘤,無論是否合并淋巴結與遠處器官轉移[1]。隨著大眾健康意識提高與食管鏡體檢日趨普及,既往因進食哽噎感被確診為進展期食管癌的疾病首診特點也隨之逐步發生改變。我國SEC檢出率逐年提高,約占手術切除食管癌的20%左右[2]。這部分患者因原發病灶分期早,淋巴結和血行轉移幾率相對較低,整體預后好。針對臨床診斷為cT1N0M0的SEC,傳統治療選擇為食管切除術,手術創傷極大。近年來,內鏡切除術(endoscopic resection,ER)憑借其安全、有效和微創,特別是保留食管及更加符合生理等優勢,已逐漸成為部分SEC的治療優選[3-6]。然而,ER主要基于放大內鏡與超聲內鏡術前影像學分期診斷,與實際腫瘤T分期時有偏差。另外,術前轉移淋巴結的準確判定亦是難點。所以,內鏡醫生和外科醫生在臨床實踐中均可能面對本應內鏡切除的病例接受了食管切除術,而本應接受食管切除術的患者卻進行了內鏡治療。更重要的是,部分患者ER術后伴隨切緣陽性、組織學低分化、脈管侵犯或癌栓等復發轉移高危因素,往往需要及時給予輔助治療包括同步放化療或食管切除術來獲得滿意療效。因此,如何更好地針對SEC開展規范化、個體化、多學科診治,盡可能避免過度治療或治療不足尤為關鍵。本文針對ER治療SEC實踐中需要重點審視的問題,結合研究進展進行綜述。

1 基于SEC淋巴結轉移規律的治療選擇

1.1 不同浸潤深度SEC淋巴結轉移率和ER指征

食管黏膜下層富含縱行淋巴管網,當腫瘤浸潤至黏膜肌層特別是黏膜下層時,淋巴轉移幾率大幅增加。根據手術切除標本病理檢測結果顯示,腫瘤浸潤至黏膜上皮層(EP)、黏膜固有層(LPM)、黏膜肌層(MM)、黏膜下層上1/3(SM1)、黏膜下層中1/3(SM2)和黏膜下層下1/3(SM3),淋巴結轉移率分別為0、0、9%、16%、35%和62%[7]。ER術后隨訪結果提示,pT1a-EP、pT1a-LPM、pT1a-MM、pT1b-SM1和pT1b-SM2食管癌患者5年內區域淋巴結轉移率分別為0.4%、0.4%、8.7%、7.7%和36.2%[8]。手術病理結果和ER術后區域淋巴結轉移結果均充分說明:(1)當腫瘤局限在EP和LPM時,幾乎無淋巴和血行轉移,這部分SEC患者屬于ER的絕對指證;(2)當腫瘤侵犯至MM/SM1時,存在較低淋巴結轉移風險,臨床實踐中經胸腹部強化CT及PET-CT等輔助檢查排除cN+M+時,可以作為ER的相對指征;(3)一旦腫瘤突破SM1,淋巴結轉移風險陡增,除外因高齡、心肺功能不佳等原因無法或拒絕接受食管切除術,按照目前診療指南推薦,此為ER絕對禁忌證(圖1)。

圖1 JES指南對于SEC患者ER術后不同病理結果的輔助治療推薦

1.2 cT1a-EP/LPM SEC ER術后治療選擇

放大內鏡與超聲內鏡對于侵犯EP/LPM的SEC診斷準確性高,術后病理診斷升期為pT1-MM/SM1(放大內鏡6.0%,超聲內鏡14.2%)甚至pT1b-≥SM1(放大內鏡1.5%,超聲內鏡1.9%)的概率低[9-10]。因此,根據放大內鏡與超聲內鏡分期結果,cT1a-EP/LPM SEC患者優選ER。術后病理證實為pT1a-EP/LPM且獲得R0切除時,只作隨訪觀察。若術后病理升期為pT1a-MM/pT1b-SM1甚至pT1b-≥SM1,則需根據是否獲得R0切除及是否合并組織學低分化、脈管侵犯或癌栓等復發轉移高危因素給予輔助治療[11-14]。

1.3 cT1-MM/SM1 SEC ER術后治療選擇

1.3.1 病理分期的遷移 放大內鏡準確區分MM和SM1比較困難,所以臨床工作中將MM/SM1合并列為一個腫瘤浸潤深度來分層。放大內鏡與超聲內鏡診斷腫瘤侵犯MM/SM1的準確性下降,術后病理準確診斷為pT1-MM/SM1的概率僅為55.7%(放大內鏡)與29.3%(超聲內鏡)。術后病理降期為pT1a-EP/LPM的概率為27.4%(放大內鏡)與55.2%(超聲內鏡),升期為pT1b-≥SM1的概率為17.0%(放大內鏡)與15.5%(超聲內鏡)[9-10]。ER術后病理證實為pT1a-EP/LPM且獲得R0切除時,JES指南推薦僅作隨訪觀察[15]。

1.3.2 pT1a-MM SEC術后治療選擇 如術后病理為pT1a-MM,則需根據具體病理結果來評估復發轉移風險,指導后續治療選擇。對于術后病理提示存在淋巴脈管癌栓(ly+/v+)和/或低分化的患者,ER術后區域淋巴結轉移率顯著高于無淋巴脈管癌栓者[7-8,16-17]。因此,診斷有淋巴脈管侵犯的pT1a-MM SEC,JES指南推薦ER術后追加輔助治療包括食管切除術或根治性同步放化療[15]。

1.3.3 pT1b-SM術后治療選擇 術后病理為pT1b-SM的SEC患者復發轉移風險明顯增高。JES指南推薦ER術后追加食管切除術或根治性同步放化療[15]。根據回顧性研究結果顯示,ER術后病理為pT1a-MM(ly+/v+)或pT1b-SM的患者,ER術后聯合食管切除術組在隨訪過程中均無復發轉移,而聯合同步放化療組則出現了腫瘤復發和/或區域性淋巴結轉移,并且出現復發轉移的患者均包含高危復發轉移因素如浸潤深度≥pT1b-SM2、ly+/v+或原發灶長度>40 mm[18-19]。因此,對于ER術后伴有上述高危復發轉移因素的SEC患者,輔助治療優選食管切除術;對于無高危因素的SEC患者,即pT1b-SM1和ly-/v-,可選擇食管切除術或根治性同步放化療。

1.4 無法接受食管切除術的cT1b-≥SM1 SEC治療新模式:ER術后聯合同步放化療

1.4.1 ER聯合同步放化療 cT1b-≥SM1 SEC患者區域淋巴結轉移風險高,標準治療方法為食管切除術,無法耐受或拒絕手術的患者標準治療為根治性同步放化療,為JES指南所推薦[15]。然而,根治性同步放化療后仍存在一定的復發轉移概率。JCOG9708研究針對72例cT1N0M0患者進行根治性同步放化療,4年隨訪過程中有6例患者出現食管原發灶復發,說明即使是SEC,單一放化療對于食管原發灶控制效果尚未達到最完美[20-23]。另外,有研究發現是否接受ER手術是SEC選擇根治性同步放化療的重要預后因素,而并非放療劑量及淋巴引流區是否接受預防性照射[24]。鑒于ER能夠個體化、最大程度切除食管表淺原發灶,同步放化療則可以兼顧治療原發灶和淋巴引流區,兩者結合或可成為無法接受食管切除術的SEC患者新的治療模式。

1.4.2 ER聯合同步放化療對比根治性同步放化療 回顧性研究結果顯示,ER聯合同步放化療治療效果優于單一根治性同步放化療,尤其是在腫瘤局部控制率與生存率方面[25-26](表1)。JCOG0508研究前瞻性入組83例獲得R0切除的pT1a-ly+與pT1b患者,ER術后追加同步放化療(41.4 Gy),僅3例患者出現原發灶處復發,16例患者出現區域淋巴結轉移,3年總生存率可達90.7%[27]。ER聯合同步放化療,理論上可同時避免食管切除術的巨大創傷和單一根治性同步放化療后相對較高的復發轉移概率。此外,相對于單一根治性同步放化療,ER聯合同步放化療治療模式在內鏡切除減少腫瘤負荷的基礎上,能夠通過降低放療劑量來減少放化療毒副反應[28-34]。

表1 兩項回顧性研究對比根治性同步放化療與ER術后聯合同步放化療

1.4.3 ER聯合同步放化療對比ER聯合食管切除術 目前尚無前瞻性、隨機對照研究對比ER聯合同步放化療與ER聯合食管切除術。然而,針對一般情況能夠耐受食管切除術的患者,ER術后聯合放化療是否能夠替代手術,尚待進一步研究。目前臨床實踐中,食管切除術是cT1bSEC患者的標準治療模式;對于無法接受食管切除術的患者,ER術后聯合同步放化療可以作為一種替代方法。

2 SEC ER術后同步放化療

2.1 放療靶區設計

放射治療在SEC的治療中起到治療食管癌原發灶與ER術后殘留病灶,預防性照射淋巴引流區域的作用。目前,SEC放療相關研究所采用的放療范圍與劑量主要依據原發灶部位并借鑒局部晚期食管癌放療經驗來制訂,尚無專門針對SEC放療范圍與劑量的臨床研究。

SEC的淋巴轉移模式有別于局部晚期食管癌,根據手術標本分析,各站淋巴結轉移率總體較低且部位較規律。淋巴結轉移主要集中在頸胸交界處與胃周,即胸部106recL、106recR與腹部1、2、3、7組[35-37]。胸上段SEC淋巴結轉移主要集中在雙側喉返神經鏈淋巴結,下縱隔與胃周幾乎無轉移。胸中段SEC淋巴結轉移分布較廣泛,可同時存在雙側喉返神經鏈和胃周淋巴結轉移。胸下段SEC淋巴結轉移則主要局限在下段食管旁與胃周淋巴結。暫無研究報道單獨ER術后區域淋巴結復發部位與相應概率。因此,當前只能依據手術標本轉移淋巴結分布來指導放療照射范圍。多數研究所采用的照射范圍大致原則類似,頸段與胸上段SEC照射雙側鎖骨上和上縱隔淋巴引流區;胸中段SEC略有差異,有兩項研究照射范圍較大,涵蓋雙側鎖骨上、全縱隔至胃周淋巴引流區[38-39],其余研究僅照射全縱隔與胃周淋巴引流區;胸下段SEC照射全部縱隔、胃周與腹腔干淋巴引流區。根據手術標本淋巴結轉移概率,胸中段SEC雙側鎖骨上淋巴結轉移率較低,僅0.8%[36]。綜上可以得出,針對不同原發部位SEC的淋巴引流區預防照射范圍與局部晚期食管癌根治性放療照射范圍類似(圖2)。相對于局部晚期食管癌,SEC總體淋巴結轉移率較低且更規律,是否能夠在不犧牲療效的基礎上相應縮小照射范圍,值得進一步探索。

圖2 不同部位SEC食管切除術后淋巴結轉移好發位置和概率[36]

2.2 放療劑量選擇

對于照射劑量,各研究較統一,R0切除者淋巴引流區預防照射多采用40～41.4 Gy/1.8～2.0 Gy,非R0切除者瘤床加量至50～60 Gy[19,25,27-39]。瘤床區域勾畫主要依據術前胸部CT、食管鋇透與ER術中所置鈦夾。

2.3 放化療毒副反應

放化療過程中主要毒副反應為骨髓抑制與放射性食管炎。JCOG9708研究中最主要的毒副反應為骨髓抑制,III級及以上血液學毒性發生率為13.9%;無III級及以上非血液學毒性,主要包括納差嘔吐(I級36.1%、II級20.8%)與食管炎(I級56.9%、II級12.5%)。近期毒性對癥處理后均能緩解,遠期毒性主要包括吞咽困難(I～II級發生率15.3%、III級發生率2.8%)、食管炎(I～II級發生率15.3%)和心包炎(I～II級發生率19.4%)[23]。JCOG0508研究同樣無III級及以上急性期非血液學毒性,遠期毒性也均為I～II級毒性[27]。由此可見,SEC采用同步放化療毒副反應發生率低且程度較輕,絕大多數患者均可耐受。除外急性期血液學毒性,遠、近期非血液學毒性主要集中在I～II級,對癥處理即可,并不嚴重影響患者生活質量。

3 ER術后聯合同步放化療的優勢和風險

ER術后聯合同步放化療安全有效,尤其憑借微創、食管保留與更優生活質量等優勢,逐漸成為SEC治療新選擇,特別是對于無法耐受或拒絕食管切除術的患者。然而,ER術后聯合同步放化療依然存在復發轉移風險,隨之可供選擇的挽救性食管切除術使得患者面臨極大的手術風險。因此,ER聯合術后同步放化療必須嚴格把握適應證。對于能夠耐受食管切除術的患者,尤其是具有高危復發轉移因素的SEC患者(浸潤深度≥SM2、ly+/v+和原發灶長度>40 mm),尚無確切證據表明ER術后聯合同步放化療能夠替代食管切除術,后者仍然是目前標準治療模式。

4 結 語

SEC分期較早,隨著內鏡下精準診斷和微創切除技術的快速發展,通過ER聯合同步放化療,可以使得該類患者獲得良好預后。這項治療策略具有保留食管和最大程度改善患者術后生活質量的優勢。如何基于術前準確臨床分期施以個體化多學科綜合治療是SEC規范化診治的核心,臨床實踐中應盡可能避免過度治療和治療不足。

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