人工智能在食管癌診療中的應用:現狀與未來展望*

梁朔銘,羅欣怡,江曉峰,王國泰,冷雪峰

610041 成都,四川省腫瘤臨床醫學研究中心,四川省腫瘤醫院·研究所,四川省癌癥防治中心,電子科技大學附屬腫瘤醫院 胸外科(梁朔銘、江曉峰、冷雪峰),超聲科(羅欣怡);610500 成都,成都醫學院 臨床醫學院(梁朔銘、羅欣怡);611731 成都,電子科技大學 機械與電氣工程學院(王國泰)

食管癌是全球第九大常見癌癥,其死亡率在所有癌癥中排名第七。我國是食管癌高發國家,病理類型以食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)為主[1]。2020年中國食管癌的發病率和死亡率約為世界平均水平的2倍。但食管癌的早期癥狀不明顯,許多患者在確診時已進入中晚期,導致治療效果不佳,患者生存獲益有限。近年來,提高患者的治療效果是食管癌的研究熱點,這突顯了其早期診斷和個性化治療的重要性。人工智能(artificial intelligence,AI)是能夠從大量數據中識別特征并進行推理的各種技術的總稱,包括機器學習、深度學習、計算機視覺等[2]。近年來,AI技術的崛起為食管癌的診療和個性化診療提供了新的可能,它不僅能夠提升醫生的診斷準確率、縮短檢查時間,降低操作難度,還能輔助醫生預測患者的治療療效及安全性,如放化療的耐受性和毒副作用風險,提供更為科學和個性化的治療方案等。未來AI技術還可以廣泛應用在優化食管癌診療過程中的多個方面,如醫療資源配置[3]、健康管理[4]、醫療培訓[5]、醫療質量管理[6]和后勤管理[7]等,可以極大地提高醫療服務的效率和質量。本文以現有研究為依據,從食管癌的診斷和治療的角度出發,闡述AI與食管癌之間的研究進展,為未來該領域的研究提供思路。

1 AI在食管癌診斷中的應用

1.1 影像組學

影像組學是一種基于醫學影像數據的新型研究方法,與AI的結合展現出了巨大的診斷潛力。通過AI技術對醫學影像的分析,可進一步提高食管癌的診斷準確率。

食管吞鋇造影是一種X線檢查方法,可以檢測食管癌的特征性變化,如食管黏膜中斷、破壞和狹窄,對早期食管癌的診斷具有重要價值。Zhang等[8]開發了一種自動檢測食管癌的深度學習系統(deep learning system,DLS),基于食管鋇餐造影的 5 個數據集用于 DLS 的逐步訓練、驗證和測試,最后,通過DLS輸出一個帶有概率值的定位框。結果顯示,DLS檢測食管癌的準確率、敏感度和特異度分別為90.3%、92.5%和88.7%。DLS輔助可以顯著縮短放射科醫生的讀片時間(醫生1用時45.7秒,沒有DLS輔助72.2 秒;醫生2用時54.1秒,沒有DLS輔助108.7秒)。DLS輔助的診斷準確率、敏感度和特異度結果均優于沒有DLS輔助的情況(醫生1使用和不使用DLS輔助的診斷效率:準確率96.8%vs89.3%,敏感度97.5%vs87.5%,特異度96.2%vs90.6%,AUC 0.969vs0.890;醫生2使用和不使用DLS輔助的診斷效率:準確率95.7%vs88.2%,敏感度92.5%vs77.5%,特異度98.1%vs96.2%,AUC 0.953vs0.869)。此外,DLS輸出的定位框與手動標記的定位框幾乎重疊。通過使用DLS對食管鋇餐造影進行自動化檢測,能夠顯著提高食管癌的診斷準確性和效率,同時減少放射科醫生的工作負擔。

計算機斷層掃描(computerized tomography,CT)可以檢測食管癌病灶[9],顯示腫瘤的位置、大小、形態、與周圍組織的關系及淋巴結轉移和遠處器官轉移的情況。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)相較于CT,有著更高的對比度和多參數成像,對軟組織顯示能力更好等優勢。二者均可精確評估患者病情為手術、放化療和免疫治療等提供指導。Takeuchi等[10]通過深度學習卷積神經網絡(convolutional neural network,CNN)的圖像識別模型VGG16建立了一種AI 的食管癌診斷系統,基于1 457張包括腫瘤病灶和非腫瘤病灶影像在內的數據集按9∶1進行訓練和測試。結果顯示,CT圖像CNN的準確性和特異性均高于兩位放射科醫生,F值與放射科醫生相當,敏感度低于放射科醫生(準確率0.842vs0.836vs0.808,特異度0.900vs0.790vs0.760,F值0.742vs0.782vs0.750,敏感度0.717vs0.935vs0.913),表明其在食管癌診斷中具有潛在的應用價值。劉紳[11]基于患者的MRI圖像,使用了影像組學和深度學習兩種技術對食管癌的早期和晚期進行分類,結果顯示,使用影像組學技術、深度學習技術及兩種鑒別方法相結合的AUC分別為0.756vs0.703vs0.783,證明兩種技術的結合可以提高模型診斷的準確率,在應用上具有較大的潛力。但MRI利用AI技術在食管癌診斷領域的研究開展相對較少,仍有較大的進步空間,期待國內外學者在該領域有更大的突破。

正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)可以揭示腫瘤的生長情況、擴散范圍以及與周圍組織的關聯,有助于確定食管癌的分期和嚴重程度。Zhang等[12]基于ESCC患者的PET-CT參數(包括原發腫瘤代謝活性的長度和厚度)及臨床病理結果構建了預測淋巴結轉移和生存的線性預測模型。結果表明,在預測淋巴結的轉移上,訓練集的C指數為0.763,測試集的C指數為0.766。決策曲線分析提示該預測模型優于先前基于淋巴結攝取或長/短軸直徑或軸比的方法;此外還發現0.2為風險評分的最佳截斷值,可以預測患者的5年總生存率(P=0.0015)。這表明PET-CT預測模型可能會提高ESCC患者治療前診斷的準確性并有助于個性化治療策略的制定。

1.2 生物標志物組學

生物標志物組學是指利用高通量技術,對基因、蛋白質、代謝相關物質等多種生物標志物進行分析的系統性研究。

基因組學主要通過基因組序列分析等方法,研究基因組的表達、調控、結構和功能,以及它們對生物體的影響。Xue等[13]對比了食管癌組織和正常組織樣本中所有差異表達的mRNA,通過生物信息學分析發現了3個顯著基因,并以此作為診斷特征并開發了AI深度學習模型。結果顯示模型在訓練集的準確率達到93%,在測試集的準確率達到87%。表明該模型可以精確地區分食管腫瘤樣本和正常樣本。

蛋白組學是以蛋白質組為研究對象,研究細胞、組織或生物體蛋白質組成及其變化規律的科學。Liu等[14]通過對食管腫瘤和正常相鄰組織的蛋白質組和磷酸化蛋白質組的分析,基于共識聚類算法將食管癌區分為生存率較高的S1亞型和高侵襲性的S2亞型,并篩選出了ELOA和SCAF4兩個蛋白質作為診斷標志物。研究的測試隊列基于診斷標志物,預測了295名ESCC患者的亞型并使用Kaplan-Meier曲線進行生存分析,結果顯示S2亞型的患者總生存時間(overall survival,OS)(S1和S2的OS中位數分別為1 414天和855.5天;對數秩P=0.012)和無疾病生存時間(disease-free survival,DFS)(S1和S2的DFS中位數分別為1 150天和639.5天;對數秩P=0.03)較S1亞型患者更差,表明亞型診斷模型可以準確預測食管癌亞型。

代謝組學是效仿基因組學和蛋白質組學的研究思想,對生物體內所有代謝物進行定量分析,并尋找代謝物與生理病理變化的相對關系的研究方式。因此,代謝組學在生物標志物組學的研究中也發揮著至關重要的作用。Yuan等[15]結合血清脂質組學和機器學習算法,開發了一組12種脂質生物標志物的模型以診斷ESCC。結果顯示該AI模型在訓練隊列、驗證隊列和獨立驗證隊列的敏感度分別為90.7%、91.3%和90.7%,AUC分別為0.958、0.966和0.818。證明其是一種可靠、快速、非侵入性的臨床腫瘤診斷方法。

深度學習等AI技術通過結合生物標志物組學的數據,可以更準確地診斷疾病、預測療效,從而提高治療成功率并降低副作用。這種跨學科的方法將推動醫學研究和臨床實踐的進步,為患者帶來更優質的醫療服務。

1.3 病理組學

病理組學是一種研究人體組織結構和細胞病理變化的學科,通過對人體組織樣本進行觀察、組織學評估和病理學診斷,為臨床醫學提供有關疾病病因、發病機制、病理變化和診斷治療等方面的信息。

AI可以深度學習病理圖像中的紋理、顏色和形狀等特征,從而快速準確地檢測早期ESCC和高級別上皮內瘤變。Yao等[16]開發了一款基于深度學習的AI輔助診斷系統來識別食管上皮細胞的病理類型,研究使用了約350萬個食管上皮細胞的數字圖像作為訓練集和驗證集。結果顯示,AI輔助診斷相較于人工診斷具有更高的效率[(50.9±0.8)秒vs(236.8±3.9)秒,P=1.52×10-76]、一致性 [93.27%(95%CI:92.76%～93.74%)vs65.29% (95%CI:64.35%～66.22%),P=1.03×10-84]、準確性[96.89% (92.38%～98.57%)vs72.54%(65.85%～78.35%),P=1.42×10-14)]、敏感性[99.35%(95.92%～99.97%)vs68.39%(60.36%～75.48%),P=7.11×10-15]和陰性預測值[97.06%(82.95%～99.85%)vs40.96% (30.46%～52.31%),P=1.42×10-14],特異度和陽性預測值的差異無統計學意義; 此外,該技術可以作為內鏡檢查前的群體篩查方法。結果顯示,AI輔助診斷相較于人工診斷具有更高的特異度(97.74%vs88.52%)、陽性預測值(40.51%vs12.13%)及內鏡檢查的一致性(40.51%vs12.13%),并且能夠顯著降低篩查成本和假陽性率。

AI與病理組學的結合也可以預測異型增生的分級,為食管癌的早期診斷提供有力支持。Beuque等[17]收集了57例食管組織活檢樣本,開發了基于深度學習和其他機器學習模型的機器學習系統來預測巴雷特食管(Barrett’s esophagus,BE)的分級。結果顯示蘇木精和伊紅染色的分類模型在區分非增生性BE和低度增生方面表現較好,但在區分低度增生和高度增生方面表現較差。未來,AI在病理學領域的應用將進一步提高,從而推動精準治療的發展。

1.4 消化道內鏡

消化道內鏡是一種檢查胃腸道疾病的醫療設備,通過內窺鏡觀察消化道內部病變情況,并可進行取樣檢查,有助于診斷和治療消化道疾病。

AI技術可以實時識別病灶的位置和范圍,用于食管癌篩查與診斷[18]。Yuan等[19]基于YOLACT模型的算法,開發了一種新的AI系統。該系統可以識別多種消化道內鏡成像模式并實時地檢測和勾畫早期ESCC的邊緣。此外,該系統還成功集成到了內鏡設備上,監視器的左上部分可以顯示當前的內鏡影像學檢查方式和疑似早期ESCC的概率評分。Li等[20]設計了一個新的神經網絡VGG-NIN和錯誤圖像篩選模塊,可以自動篩選出數據集中所有可能的錯誤圖像。實驗結果表明,該方法能夠清除數據集中約93%的誤標圖像且具有良好的泛化能力。

上皮乳頭內毛細血管袢(intraepithelial papillary capillary loop,IPCL)是一種與食管癌相關的微血管結構,其存在和形態可以作為疾病診斷的參考依據。AI可以輔助醫生對 IPCL 模式的識別。Everson等[21]使用67 742張高質量放大內鏡窄帶圖像基于CNN訓練了識別模型,并與9名專家組成的小組進行識別能力的比較。結果顯示,歐州專家、亞洲專家和模型的F1分數、敏感度、準確性分別為97%vs98%vs94%、97%vs98%vs93.7%和96.9%vs97.1%vs91.7%,證明模型的診斷性能可與內鏡專家相媲美。

基于探頭式共聚焦激光顯微內鏡(probe-based confocal laser endomicroscopy,pCLE)可以對組織進行放大,最高可放大1 000倍,實現細胞層面實時觀察的光學診斷[22]。而容積式激光顯微內鏡(volumetric laser endomicroscopy,VLE)是通過激光雷達技術發射激光束并接收反射回來的信號,獲取高分辨率的深度圖像,二者均已被證明具有較高的診斷準確性[23]。Guleria等[24]使用兩種不同的深度學習模型Attn和MultiAttn對pCLE的結果進行分類,結果顯示模型對異型增生的敏感性很高(71%),所有類別的總體準確度為90%,與醫生的準確性相似。Trindade等[25]使用了一款AI圖像增強軟件IRIS識別出了3種與組織學不典型增生相關的VLE特征,并應用智能實時圖像分割功能將不同特征對應的顏色疊加在圖像上,可疑區域顯示為3種顏色的重疊。通過對可疑區域實施內鏡下黏膜切除術及組織病理學檢查發現為局灶性低度不典型增生,證明VLE與IRIS的組合是一種有應用前景的工具。

1.5 分子光譜組學

分子光譜組學是研究分子在不同頻率范圍內的光譜特性的學科,涉及紫外-可見光譜、紅外光譜、拉曼光譜等多個分支,可以用于檢測食管組織中的分子結構和化學鍵變化,以區分正常組織和癌變組織,對病變的轉化階段進行分類等[26-28]。Huang等[29]利用拉曼光譜對七種ESCC細胞系和一種正常食管細胞系進行掃描和數據采集,使用了四種機器學習算法構建了模型并評估了準確率、靈敏度、特異度和ROC曲線等指標。結果顯示四種機器學習算法均能夠從正常食管細胞中區分出ESCC細胞亞型,其中PCA-XGB模型的準確率最高,達到85%。證明這是一種較為新穎的、有效的和無創的食管癌的早期診斷手段。

2 AI在食管癌治療中的應用

2.1 圍手術期應用

AI在食管癌圍手術期中的應用表現出了極高的實用價值。可以輔助手術操作,預測術后并發癥、復發風險、生存風險、無進展生存期(progression-free survival, PFS)和OS等[30]。

AI外科是指使用自主或半自主機器的手術輔助系統,目的是使用包括機器學習、深度學習、計算機視覺和自然語言處理等技術使手術更加安全、高效并改善治療效果。目前AI在手術中的應用主要體現在手術操作階段的識別、感興趣區域的圖像及視頻的分割、手術導航,反饋觸覺信息等方面。但也面臨著數據獲取、數據標注、模型訓練、場景適應、倫理等方面的問題[31]。

AI可以結合患者的臨床及病理數據進行分析,以預測術后并發癥發生風險。van Kooten等[32]開發了一個基于多種機器學習策略的術后吻合口瘺和肺部并發癥的預測模型,并與廣義線性模型(generalized linear model,GLM)進行比較。結果顯示,GLM在預測吻合口漏和肺部并發癥方面具有較高的預測價值,GLM與神經網絡機器學習模型的AUC分別為:吻合口漏(61.9%vs61.7%)和肺部并發癥(64.4%vs64.3%),證明機器學習模型可以預測食管癌的術后并發癥,但其表現并不優于目前的線性回歸分析。

AI還可以預測食管癌患者對特定治療的反應,從而協助醫生選擇最合適的治療方案。Rice等[33]利用機器學習算法分析了真實世界的數據,篩選出了食管癌和食管胃結合部腺癌患者最佳的個性化治療方案并評估了方案的效果。結果顯示,患者接受最佳治療方案的總限制平均生存時間(restricted mean survival time,RMST)比實際接受治療的總RMST增加了7%。對于單純食管切除術的患者,61%的患者接受了最佳治療方案,對于新輔助治療的患者,只有36%的患者接受了最佳治療方案。且許多患者預計可以從術后輔助治療中獲益。這說明最佳治療方案取決于患者和癌癥的個體差異,不能僅僅依據平均治療效果做簡單決策。

2.2 放化療及藥物研發的應用

AI可以通過對大量的數據學習和分析,預測放療、化療、免疫及靶向治療的治療效果[34-40]、不良反應[41-46]、評估患者的生存風險、PFS和OS、提高放療靶區勾畫的準確性,預測最佳放療劑量[47-48]等。

在預測治療效果方面,Xiong等[49]基于18F-FDG PET的影像組學特征及臨床特征,對食管癌同步放化療(concurrent chemotherapy and radiotherapy,CCRT)的療效進行評估,結果顯示模型的準確率為93.3%,特異性為95.7%,靈敏度為85.7%。Li等[50]基于治療前CT圖像,建立并驗證了三維DL影像組學模型來預測局部晚期胸段鱗狀細胞癌患者對CCRT的治療反應。結果顯示模型的AUC表現良好,訓練集為0.897(95%CI:0.840～0.959),測試集為0.833(95%CI:0.654～1.000)。并且該模型準確預測了對CCRT不敏感的患者,驗證集的陽性預測值為100%。

在放療的靶區勾畫上,Cao等[51]基于深度擴張卷積U型網絡,開發了可以在食管癌患者的術后CT圖像上自動分割放療的臨床靶體積的模型,結果表明該模型的分割精度(總體平均Dice相似系數為86.7%,95%豪斯多夫距離為37.4 mm)、魯棒性(平均Cohen Kappa系數為0.863)和效率(每位患者分割臨床目標體積的測試時間約為 25 秒)均優于U型網絡和注意力U型網絡,實現了食管癌快速準確的臨床靶體積自動分割。

在預測患者的生存上,Wang等[52]基于CT圖像獲得的特征,開發了深度學習放射組學(deep learning radiomics,DLR)模型,預測食管癌患者化療后的整體3年OS率。結果顯示,在訓練和驗證數據集中,DLR模型的Harrel’s一致性指數分別為0.76和0.784,說明DLR模型在預測食管癌患者3年OS率方面具有較高的準確性。

研究人員還可以利用深度學習等AI技術快速篩選和預測潛在的藥物分子和治療靶點,并評估它們與腫瘤細胞相互作用的可能性。Hughes等[53]通過圖像分割和特征提取,得到了構成細胞表征指紋的733個特征,隨后對表征指紋的聚類得到了有相似表征的細胞群。通過觀察不同的細胞群對19 555種小分子藥物的反應,可以發現針對食管癌的藥物和靶點。

以上這些進展預示著AI將在食管癌診斷和治療中發揮重要作用,提高臨床決策的質量并改善患者的治療效果。

3 總結與展望

本文總結了AI在食管癌診斷、治療、預后預測和風險評估等方面的應用。未來,我們會有更多跨學科的合作,如將基因組學、生物信息學與AI技術融合,從而為我們提供更為全面深入的食管癌疾病研究,以期推動這一領域的發展并帶來醫療技術的新突破。同時,隨著醫療數據量的增加,AI系統將能夠從更豐富的大數據集中學習,提高診斷和治療的準確性。且AI有望成為醫生在食管癌診治決策過程中的重要輔助工具,提供更為精準和個性化的治療建議。相信隨著患者監測和遠程醫療技術的不斷進步,AI可以實時監測患者可穿戴設備,及時調整治療計劃,并開展遠程醫療技術。但伴隨著AI在醫療領域的應用日益增多,對數據隱私、倫理和法律等方面也是我們需要進一步需要關注的問題。

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