食管鱗狀細胞癌NCCN指南及JES指南外科診療要點解讀*

冷雪峰,大幸宏幸,韓泳濤

610041 成都,四川省腫瘤臨床醫學研究中心,四川省腫瘤醫院·研究所,四川省癌癥防治中心,電子科技大學附屬腫瘤醫院 胸外科(冷雪峰、韓泳濤);104-0045 東京,日本國立癌癥中心中央病院 食管外科(大幸宏幸)

食管或食管胃結合部癌構成了重大的全球健康問題。2020年,全球估計有640 000例新發病例和544 000例死亡,使食管癌成為全球第七大最常診斷的癌癥,也是癌癥相關死亡的第六大原因[1-2]。發病率最高的地區,通常被稱為“食管癌帶”,從伊朗北部穿過中亞,一直延伸到中國北部。和鄰國日本相同,中國食管癌以鱗癌為主,因此,我們要高度重視食管鱗癌的外科手術及相關綜合治療[3-4]。

然而,考慮到鱗狀細胞癌和腺癌在預后上的差異,第8版TNM(UICC)分期采用按組織學類型分類的系統,但包括美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南在內,主要是從歐洲和美國報道的治療結果中推斷和作為循證醫學證據。日本的最新分期是基于日本食管癌學會(Japanese Esophageal Society,JES)第12版分類進行應用,臨床實踐指南是基于JES第5版。非常遺憾的是,由于在涉及腫瘤分期臨床研究領域相對滯后,我國現階段仍然參考歐美和日本的分期系統、臨床實踐指南。由于JES分期系統和臨床實踐指南基于鱗癌數據為主,這也對中國廣大的食管鱗癌患者更具實用性和參考指導意義。因此,很有必要緊跟現階段行業公認的NCCN及JES指南進行不斷學習,不僅為臨床實踐和規范化診治提供參考,更重要的是,以期為我國亟待需要完善的食管癌數據及相關臨床研究做出進一步貢獻。

1 指南發布的意義

食管癌臨床實踐指南發布的主要目的是為普通臨床醫師提供信息,指導他們從現有的食管癌診斷/治療策略中做出明智的選擇。此外,指南還旨在幫助醫生以外的醫療保健專業人員,以及患者及其家庭成員,幫助他們理解食管癌診斷和治療的基本原則。讓醫生分享其中所包含的信息,并促進醫療專業人員、患者和患者家屬之間的相互了解[5]。

中國腫瘤臨床學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)制訂了中國食管癌診療指南,第一版于2019年發布,最新一版為2023版。該指南雖然基于循證醫學證據,但由于中國幅員遼闊,地區經濟和醫學發展相對不平衡,需要我們在臨床實踐中結合多個診療實踐指南進行綜合考慮。

2 指南的主要內容和更新點

本文主要針對2024年3月7日更新的NCCN食管癌診療指南(2024. version 1, doi: 10.6004/jnccn.2011.0072)和2023年3月18日在線發布的JES食管癌診療指南(第5版)中食管鱗癌外科診療要點部分進行解讀。

2.1 NCCN指南

手術是局部晚期食管癌治療的主要組成部分。近年來,隨著分期、患者選擇、術后護理和手術經驗的改進顯著降低了手術并發癥發生率和死亡率。此外,臨床研究表明,術前放化療[6-7]和圍手術期化療[8]顯著改善了可切除的局部晚期食管癌患者的生存。

NCCN指南指出,外科治療前應對所有患者進行評估,以確定其狀況是否足以耐受全身麻醉和胸腹部大手術。術前應進行臨床分期,通過胸腹部CT掃描、全身FDG-PET和超聲內鏡評估可切除性[9]。對于所有狀況良好的可切除食管癌(距離環咽肌5 cm)患者,應考慮行食管切除術,距離環咽肌5 cm以內的頸段或頸胸段食管癌應采用根治性放化療。對于誘導治療前或誘導治療期間出現明顯吞咽困難和(或)體重下降的患者,應考慮腸內營養支持。術前營養支持時,首選空腸營養管,而非胃造口營養管,因為放置胃造口管可能會損害用于重建的胃組織的完整性。

淋巴結清掃可采用標準或擴大切除技術。淋巴結清掃數目是食管癌患者術后生存的獨立預測因素。在SEER數據庫中對4 882例患者進行的回顧性分析中,與清掃0～11枚淋巴結的患者相比,清掃≥12枚淋巴結的浸潤性食管癌患者的死亡率顯著降低。在任何亞組中,清掃淋巴結≥30枚的患者死亡率最低[10]。來自WECC數據庫的一份報告分析了4 627例未經術前治療而接受了食管切除術的患者,結果提示,對于所有淋巴結陽性患者,較大范圍的淋巴結切除術與生存率增加相關[11-13]。根據這項研究,淋巴結陽性的最佳淋巴結切除策略為pT1期10個淋巴結,pT2期15個淋巴結,pT3/T4期29 ～ 50個淋巴結。因此,NCCN指南建議,在沒有術前放化療的食管切除術患者中,應進行徹底的清掃,至少有15枚淋巴結提交病理學評估和充分的淋巴結分期。雖然Guo等[14]最近的一項研究表明,在接受術前放化療的局部晚期食管鱗癌患者中,切除13 ～ 29個淋巴結與改善無進展生存期和總生存期(overall survival,OS)相關,但術前放化療后切除的最佳淋巴結數量尚不清楚。然而,值得注意的是,廣泛的淋巴結清掃術(大于29枚淋巴結)似乎與提高這些患者的生存率無關。Visser等[15]發表的一項薈萃分析表明,無論患者是否接受過術前治療,食管切除術增加淋巴結清掃均可帶來生存獲益。

因此,NCCN指南也建議對接受術前治療的食管癌患者至少切除15枚淋巴結。Tis或T1a腫瘤可接受內鏡治療。粘膜切除后深部切緣陽性或腫瘤侵犯黏膜下層(T1b)或更深的情況可行食管切除術。盡管腫瘤體積大和(或)多站淋巴結受累的患者OS較差,但cT1～T3期腫瘤患者仍被認為具有潛在的可切除性,即使存在區域淋巴結轉移。病變累及心包、胸膜或膈肌的T4a腫瘤是可切除的,然而,T4a腫瘤伴遠處轉移(包括非區域淋巴結受累),T4b腫瘤累及心臟、大血管、氣管或鄰近器官(包括肝、胰、肺、脾)則被認為不可切除。

手術通常用于治療,但也可作為吞咽困難或食管瘺的姑息治療的組成部分。然而,對于明顯不可切除的患者或有合并癥(包括重度心臟或肺部疾病)的晚期癌癥患者,應盡可能避免姑息性切除。這些患者可能從無創的姑息干預中一定程度獲益。對于根治性放化療后出現可切除的局部復發或無法保守治療的狹窄的頸段食管癌患者,如果沒有遠處復發,也可以考慮姑息性食管切除術[16]。

2.2 JES指南

JES指南中,將頸段食管鱗癌和胸段食管鱗癌分別進行了闡述。

2.2.1 頸段食管鱗癌 在頸段食管癌的治療中,常需要進行全喉切除術。因此,通常選擇術前放化療或根治性放化療來試圖保留喉部。保留喉的手術可以保留聲帶功能,但會增加誤吸和肺炎的風險,因此在選擇這種治療方法時需要謹慎。聲帶功能的喪失會導致患者生活質量下降,這是聯合喉切除術后的一個嚴重問題。迄今為止,頸段食管癌患者接受手術治療和根治性放化療的預后沒有顯著差異。應根據患者的生活質量等因素選擇合適的治療方法。

由于氣管、大血管、神經和甲狀腺都存在于頸段食管周圍,因此發生在這一區域的頸段食管癌經常與這些鄰近器官的侵犯相關,同時,淋巴結轉移也很常見。因此,疾病確診時已處于晚期的情況非常常見。有相當多這樣的病例需要手術治療,但其縱隔淋巴結轉移并不常見。頸段食管癌手術的一個主要問題是,許多有同時行喉切除術的指征。在這種情況下,可以在手術前進行放化療以縮小腫瘤降期,以達到保喉的可能,或者可以進行根治性放化療,之后再根據殘留病變或復發的情況下進行挽救性手術。

保留喉的手術適用于腫瘤未侵犯咽、喉、氣管的患者。保留聲帶功能是這種治療方案的最大益處,盡管這種術式也會與吸入性肺炎的風險相關,時常需要直接行氣管切開術。因此,應充分考慮手術適應證和術式的選擇。聯合喉切除術(喉咽及食管切除)適用于腫瘤侵犯咽、喉和氣管的患者。在這些患者中,食管近端很難得到充分保留,不容易與器官移植物進行吻合。在接受聯合喉切除術的患者中,由于聲帶功能的喪失而導致術后生活質量顯著降低是一個嚴重的問題。因此,采用這種治療方法應仔細考慮其給患者帶來的可治愈性。

頸段食管癌切除術后常采用游離空腸移植物[17]或管狀胃[18]進行重建。對于胸段食管癌或頸段食管癌遠端累及胸段食管的病例,可選擇管狀胃進行吻合。頸段食管癌的淋巴結轉移率很高,盡管大多數病例局限于頸段和部分上縱隔(如No.105, No.106rec)。因此,淋巴結清掃主要針對頸部入路的區域淋巴結。但目前關于頸段食管癌患者淋巴結清掃效果的報道較少,仍需進一步研究。

迄今為止,在單純手術治療和根治性放化療治療頸段食管癌患者之間,治療后的預后沒有明顯統計學差異。在選擇治療方案時應充分考慮患者治療后的生活質量等因素。

2.2.2 胸段食管鱗癌 胸段食管鱗癌常伴有頸部、胸部和腹部的廣泛淋巴結轉移,時常需要行三野淋巴結清掃術。除了傳統的右側開胸/開腹手術,胸腔鏡手術、腹腔鏡手術、機器人輔助手術、縱隔鏡手術,其他新的手術方式最近也被引入,但還需要進一步研究來確定它們的有效性和安全性。

胸段食管鱗癌常伴有的淋巴結轉移區域包括:頸部(頸部食管旁/鎖骨上)、上/中/下縱隔(特別是雙側喉返神經旁)和上腹部(胃小彎等)區域的廣泛淋巴結轉移,在日本和中國已普遍接受和采用覆蓋頸部、胸部和腹部區域的三野淋巴結切除術。第12版日本食管癌分期中,將二野淋巴結清掃定義為D2,三野淋巴結清掃定義為D3。

其基本手術方式及過程包括右側開胸/開腹、食管次全切除、淋巴結清掃、胃管重建和頸部食管胃吻合術。根據腫瘤的位置、浸潤深度和術前情況,偶有考慮左開胸或經膈肌裂孔食管切除術。胃是首選的重建器官,其次是結腸和小腸。有三種重建路徑,即胸骨前、胸骨后和后縱隔路徑。每種重建路徑均有其優缺點,應根據患者特點及疾病階段選擇合適的重建路徑。

近年來,使用胸腔鏡或腹腔鏡的全腔鏡手術越來越多。根據法國一項比較開胸/開腹手術和開胸/腹腔鏡手術的隨機對照試驗(MIRO研究)顯示,腔鏡手術組的術后呼吸系統并發癥發生率顯著低于開放手術組,并且腔鏡手術組的3年總生存率也有較高的趨勢(67%vs55%)[19]。在歐洲,荷蘭進行的隨機對照試驗(TIME研究)報道胸腔鏡手術的術后肺炎發生率顯著低于開胸手術的病例(12%vs34%),但兩組的長期結局無顯著差異[20-21]。目前,日本的一項隨機對照研究(JCOG1409)正在評估這類手術的安全性和療效,包括其長期結局。在2024年ASCO會議上報道顯示,中位隨訪時間為2.6(1.4～4.9)年。腔鏡手術組3年OS為82.0%(95%CI: 73.8%～87.8%),開放手術組為70.9%(61.6%～78.4%)。腔鏡手術已被證明是臨床I～III期胸段食管癌患者的標準治療[22]。無需開胸即可完成的縱隔鏡食管癌切除術也備受關注。機器人輔助手術和縱隔鏡手術有望進一步實現微創化,但需要更多的研究來客觀地比較這些手術與胸腔鏡手術之間的優劣。

只要采取手術治療,則會有可能出現相關并發癥,包括呼吸系統并發癥,其中如肺炎、吻合口漏、喉返神經損傷導致聲帶麻痹等,目前已進行了各種改進以減少并發癥的發生。

3 指南實施可能面臨的挑戰

在食管癌單病種相關臨床實踐指南實施過程中總會遇到這樣那樣的挑戰,這就包括了:(1)知識更新的滯后性。因為醫學領域的研究不斷進展,新的治療方法和藥物不斷涌現,而指南更新往往需要時間。例如NCCN指南每年更新數次不等、JES指南5年更新一次、CSCO指南每年更新一次,這就導致實踐中可能會出現依據過時指南的情況。這對我們建立快速更新機制,利用臨床研究的實時數據及時更新指南內容提出了更高的要求。(2)個體化治療的挑戰。由于指南提供的通常是基于大量患者數據的標準治療建議,但每個患者的具體情況(如種族、基因差異、伴隨疾病、治療偏好等)都有所不同,這就需要醫生在遵循指南的同時,也要考慮到個體化治療的需求。對于指南的學習和應用,強化醫生的臨床判斷能力培訓,推廣精準醫療的理念和實踐是直面的挑戰之一。(3)資源分配不均。全球范圍內不同地區,尤其是發展中國家與發達國家之間,在醫療資源的可獲取性上存在巨大差異,這使得部分指南推薦的治療方案難以在資源有限的地區實施。面對該困境,除了開發適應不同資源水平的治療指南版本,還應提倡國際合作,整合醫療資源,逐步提升治療水平。(4)指南遵循度不足。這是由于醫生的習慣、知識更新速度、患者偏好等多種因素導致的。即便是公認的指南,其在實際臨床應用中的遵循度也可能不高。近十年,我國在中國抗癌協會食管癌專業委員會帶領下,對加強醫生的規范化診療持續教育和培訓,提高患者對治療方案選擇權的認知等方面做出了卓越的貢獻。但如上所述,由于多種因素混合,這仍是未來需要解決的工作重點之一。

面對上述挑戰,除了各自的應對策略外,還需要加強跨學科合作,利用多學科數據更加科學和優化食管癌診療指南的制定、更新和推廣過程。同時,提倡以患者為中心的治療模式,更好地滿足個體化治療需求,最終提高食管癌患者的生存率和生活質量。

4 指南的局限性和未來研究方向

現行食管癌的NCCN、JES臨床實踐指南提供了基于證據的治療建議,旨在指導醫生為患者提供最佳治療。然而,這些指南存在一些局限性,也指明了未來研究的方向。其局限性包括:(1)證據級別的局限:許多推薦基于專家意見或相對較低級別的證據,特別是在臨床異質性較大的情況下,這可能會限制指南推薦的普適性和精確性。(2)缺乏個體化治療的考量:盡管指南提供了標準化的治療框架,但對于具有獨特臨床表現和不同基因表型的個體食管癌患者來說,可能難以實現完全個體化的治療。(3)新興治療的迅速發展:食管癌治療領域的快速進步和其他癌種一樣,意味著新的治療方法和藥物不斷涌現,更新指南的速度可能跟不上最新治療方法的發展。尤其作為JES指南,5年一更新已經不能滿足現有診療技術的快速進步。(4)多學科合作的具體實施:雖然指南強調多學科團隊合作的重要性,但在實際操作中,如何有效地組織和執行多學科合作仍然是一個挑戰。(5)地區差異性明顯:不同地區的醫療資源、患者群體特性和治療習慣存在差異,這可能會影響指南推薦在不同地區的適用性。

綜上所述,雖然現行的食管癌臨床實踐指南為患者提供了寶貴的治療建議,但仍需要不斷更新和改進,以反映新的研究成果和治療進展。這就包括:(1)加強高質量的臨床試驗,以提供更高級別的證據支持;(2)進一步研究基因和分子標志物,以指導更精準的食管癌個體化治療策略;(3)深入研究食管癌治療耐藥的機制,探索克服耐藥和提高治療效果的方法;(4)加大對患者生存質量和長期生存率的研究,評估不同治療方案對患者生活質量的影響;(5)研究如何在真實世界有效實施多學科團隊合作,特別是在資源有限的地區。最終,解決個體化治療和多學科合作等實施方面的挑戰。