骨骼肌退化與食管癌患者根治性放療后總生存期的相關性研究*

葉怡宏,周鵬,任靜,呂家華,聶昕宇,陽寧靜

610032 成都,成都中醫藥大學 醫學與生命科學學院(葉怡宏);610041 成都,四川省腫瘤臨床醫學研究中心,四川省腫瘤醫院·研究所,四川省癌癥防治中心,電子科技大學附屬腫瘤醫院 影像科(葉怡宏、周鵬、任靜、陽寧靜),放療科(呂家華、聶昕宇)

食管癌是一種高發病率、高死亡率的惡性腫瘤,其發病率和死亡率在惡性腫瘤中分別排名第九和第六[1],其中食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)占我國食管癌的95%以上[2]。食管癌患者由于吞咽困難限制口服攝入而發生癌癥相關營養不良的傾向性較高[3-4],接受放療的患者出現放射性食道炎及口腔炎等將進一步導致患者機體營養支持不足[5-7]。人體成分評估較傳統營養學指標(如體重、體質指數、腰圍等)可更全面、客觀反映腫瘤患者營養狀況,其中骨骼肌質量以及脂肪的含量和分布對腫瘤患者的預后有著重要的影響[8]。

骨骼肌質量的減退包括骨骼肌量的減少及質的退化。肌肉減少癥(sarcopenia,SAR)反映了骨骼肌量和功能的下降,是各種疾病預后不良的一個重要因素[9-11]。肌肉減少的同時可能伴有肌間和肌內脂肪比例的增加,即肌肉脂肪浸潤(myosteatosis,MYO),反映了骨骼肌質的退化[12]。此前,已經有一些研究發現SAR是食管癌患者的不良預后因素[13-17]。然而大多數對ESCC的研究僅關注了骨骼肌量的減少(SAR),鮮有臨床研究同時分析骨骼肌質的退化(MYO)及脂肪組織的含量與分布對接受根治性放療的ESCC患者的預后影響。

因此,本研究擬通過測量ESCC患者接受根治性放療前CT圖像上第3腰椎(L3)的人體成分參數,探究骨骼肌退化(SAR及MYO)、脂肪組織含量及分布與ESCC患者根治性放療后總生存期的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究,納入了2013年1月至2017年12月期間在四川省腫瘤醫院放療科就診的249例經組織病理學證實的ESCC患者(II～IVA期),其中男性198例,女性51例,平均年齡64歲,年齡范圍34～87歲。本研究經四川省腫瘤醫院倫理委員會批準(審批號:SCCHEC2015010)。納入標準:(1)初次接受根治性放療;(2)病理診斷為食管鱗癌;(3)無其他部位惡性腫瘤;(4)放療前1個月內行腹部CT檢查。排除標準:(1)接受過抗腫瘤治療;(2)有遠處轉移;(3)合并嚴重感染性疾病;(4)病歷資料不完整(無身高體重等);(5)CT圖像上明顯偽影。

1.2 基線指標收集及人體成分測量

(1)基線指標:從電子病歷數據庫中收集患者的人口統計學參數、臨床參數和實驗室數據,包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、T分期、N分期、TNM分期、Karnofsky體能評分、腫瘤位置、腫瘤長度、身高、體重、血清白蛋白、血糖、血脂水平及血小板、淋巴細胞、中性粒細胞計數。此外,根據血象和白蛋白水平計算全身炎癥反應標志物,包括全身免疫炎癥指數(systemic immune-inflammation index,SII)、中性粒細胞與淋巴細胞比率(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板與淋巴細胞比率(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)及預后營養指數(prognostic nutritional index,PNI)。計算公式如下:PNI=白蛋白+5×淋巴細胞計數,NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數,PLR=血小板計數/淋巴細胞計數,SII=血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數。

(2)人體成分測量:病人的CT圖像來自四川省腫瘤醫院影像科PACS系統。由2位有超過15年工作經驗且對患者的臨床數據不知情的放射科醫生分別通過使用SliceOmatic software(version 5.0;Tomovision,Montreal,QC,Canada)在L3層面上勾畫目標區域,包括皮下、內臟脂肪及骨骼肌(腰大肌、腰方肌、豎脊肌、腹橫肌、腹內斜肌、腹外斜肌和腹直肌)。分別將閾值調整為-29～150 HU、-190～-30HU、-150 ～-50HU來測量骨骼肌面積(skeletal muscle area,SMA)、皮下脂肪面積(subcutaneous adipose tissue area,SATA)及內臟脂肪面積(visceral adipose tissue area,VATA)。按身高對骨骼肌及脂肪組織面積進行標準化:骨骼肌指數(skeletal muscle index,SMI)=SMA(cm2)/身高(m)的平方、皮下脂肪指數(subcutaneous adipose tissue index,SATI)=SATA(cm2)/身高(m)的平方、內臟脂肪指數(visceral adipose tissue index,VATI)=VATA(cm2)/身高(m)的平方、總脂肪指數(total adipose tissue index,TATI)=[SATA(cm2)+VATA(cm2)]/身高(m)的平方。V/S=VATA/總脂肪組織面積。

1.3 評價標準及分組依據

(1)采用亞洲國家消化道腫瘤患者普遍使用的SAR的截斷值[18-21],將SAR定義為男性SMI<40.8 cm2/m2,女性<34.9 cm2/m2的患者,并據此將249例患者分為SAR和non-SAR。

(2)通過測量骨骼肌密度(skeletal muscle density,SMD)間接測量肌間和肌內的脂肪浸潤程度。根據文獻提出的MYO的截斷值[22],將MYO定義為BMI<25,SMD<41 HU或BMI≥25,SMD<33 HU的患者,并據此將患者分為MYO和non-MYO。

(3)根據有無SAR、MYO的肌肉類型將249例患者分為4組,分別為正常型(normal muscle type,nMT):既沒有SAR,也沒有MYO的患者;SAR型(sarcopenic muscle type,sMT):有SAR,但沒有MYO的患者;MYO型(myosteatotic muscle type,mMT):有MYO,但沒有SAR的患者;復合型(combined muscle type,cMT):同時有SAR及MYO的患者。

(4)內臟型肥胖也被稱為腹部肥胖或中心型肥胖,V/S是腹部脂肪組織分布的指標,我們將內臟型肥胖定義為男性V/S>1.33,女性V/S>0.71[23-24]。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 基本信息

根據截斷值,診斷為SAR及MYO的患者分別為60例(24.1%)、168例(67.5%)。根據有無SAR、MYO的情況將249例患者分為:nMT 67例(26.9%)、sMT 14例(5.6%)、mMT 122例(49.0%)和cMT 46例(18.5%)。SAR與non-SAR患者相比年齡較大,KPS較低,N分期及C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)較高,白蛋白、BMI、SMI、SATI、VATI及TATI均較低,差異有統計學意義(P<0.05;表1、2)。MYO與non-MYO組患者相比年齡較大,女性占比較多,飲酒較少,SMI及SMD較低,SATI、VATI及TATI較高,內臟肥胖者較多,差異有統計學意義(P<0.05;表3、4)。

表1 SAR與non-SAR患者的一般臨床特征對比

表2 SAR與non-SAR患者的代謝指標及人體成分對比

表3 MYO與non-MYO患者的一般臨床特征對比

表4 MYO與non-MYO患者的代謝指標及人體成分對比

2.2 生存分析

249例接受根治性放療的ESCC患者1、3、5年生存率分別為99.5%、73.7%、45.9%。SAR患者的1、3、5年生存率分別98.3%、57.1%和30.8%,non-SAR患者1、3、5年生存率分別為100%、77.6%和50.1%;SAR患者中位總生存期(overall survival,OS)為3.1年,non-SAR患者為5.2年,差異有統計學意義(P=0.003;圖1A)。MYO患者的1、3、5年生存率為99.4%、69.7%和37.6%,non-MYO患者的1、3、5年生存率為100%、79.7%和63.8%;MYO患者中位OS為3.7年,non-MYO為6.1年,差異有統計學意義(P=0.008;圖1B)。與其他Muscle type相比,nMT具有更好的OS,差異具有統計學意義(P<0.001)(中位OS: nMT 6.4年vssMT 3.0年,mMT 4.4年,cMT 3.1年)(圖1C)。

圖1 (A) SAR與non-SAR患者總生存期的Kaplan-Meier曲線;(B)MYO與non-MYO患者總生存期的Kaplan-Meier曲線;(C)不同肌肉類型總生存期的Kaplan-Meier曲線

2.3 預后影響因素分析

單因素Cox回歸分析顯示,KPS、腫瘤長度、TⅣa、TC、TG、NLR、PLR、SII、SAR和MYO是患者OS的預后影響因素;多因素Cox回歸分析顯示腫瘤長度、TⅢ、TⅣa、TC、PLR、SAR和MYO是患者OS顯著的獨立預后因素(表5)。

表5 食管鱗癌患者總生存期的單因素及多因素Cox回歸分析

將肌肉類型作為一個分類變量進行單因素和多因素分析,發現肌肉類型也是一個預后影響因素,單因素Cox回歸分析顯示sMT、mMT和cMT與nMT相比,其危險比(HR)分別為3.685 (95%CI: 1.687～8.050,P=0.001)、1.847 (95%CI: 1.143～2.986,P=0.004)和2.862(95%CI: 1.628～5.028,P<0.001)是患者OS的重要預后影響因素。多因素Cox回歸分析顯示,sMT 、mMT和cMT與nMT相比,其HR分別為1.878(95%CI: 0.791～4.459,P=0.153)、1.968 (95%CI: 1.168～3.316,P=0.011)和1.300(95%CI: 0.878～1.924,P<0.001),其中僅 mMT、cMT其中是患者OS獨立預后影響因素(表6)。

表6 食管鱗癌患者總生存期的單因素及多因素Cox回歸分析

3 討 論

本研究基于計算機斷層掃描的腹部CT圖像測量了L3層面的人體成分參數(包括SMI、SMD、SMA、SATA、VATA、TATA),并據SMI及SMD評估了骨骼肌退化(包括SAR及MYO),探究其對接受根治性放療的ESCC患者生存結局的影響。結果顯示SAR患者的1、3、5年生存率低于non-SAR,MYO的1、3、5年生存率低于non-MYO,且生存時間縮短。提示SAR或MYO的存在會降低ESCC患者的生存率。此外,我們按照有無SAR、MYO的情況將患者分為了四種肌肉類型,分別是nMT、sMT、mMT和cMT,單、多因素分析結果顯示,mMT(不合并SAR)及cMT(合并SAR)是OS較差的獨立預測因子,由此推斷,對于接受根治性放療的ESCC患者來說,MYO可能是一種不同于SAR的疾病,其對患者的預后有著獨立的影響;單因素分析顯示,sMT是OS的顯著影響因素,而多因素分析顯示其并非OS的獨立預測因子,這有可能與我們的樣本中sMT(n=14)的數量過少有關。我們的研究結果還表明,TNM分期及腫瘤長度是OS的獨立預測因子,TNM III-IV期及腫瘤長度≥5 cm與ESCC患者不良的OS相關,這與先前對接受根治性放療的食管癌患者的預后分析的研究結果相似[25-26]。

在本研究中,隨著年齡的增長,SAR和MYO更普遍,這與此前的研究中肌肉的數量及質量隨年齡增長而下降的結論一致[27]。我們發現SAR患者比non-SAR患者的CRP更高,此前已有研究表明炎癥因子是SAR發病的主要相關機制,炎癥因子如腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、白介素-6、轉化生長因子-β、白介素-8、CRP等在骨骼肌過多積累會引起肌肉萎縮,從而導致SAR的發生[28]。本研究中SAR患者與non-SAR患者相比,白蛋白、SATI、VATI、TATI明顯降低,反映了由于吞咽困難和食欲不振以及ESCC中的慢性炎癥狀態導致的SAR,其營養狀況指標的變化尤為明顯。MYO通常與較高的BMI和增加的脂肪組織存儲相關[29],這可以解釋為什么MYO患者與non-MYO患者相比,SATI、VATI、TATI較高,且內臟型肥胖患者占比較高。

我們研究了PNI、NLR、PLR、SII在接受根治性放療的ESCC患者中的預后價值,結果表明只有PLR與預后不良密切相關。Kato等[30]研究發現,PLR是接受新輔助化療和微創食管切除術ESCC患者的獨立預后因素;Ishibashi等[31]研究發現,治療前高PLR與不良的OS顯著相關。PLR與ESCC組織中骨膜蛋白的化學高表達之間的強相關性,Periostin是一種細胞外基質蛋白,與腫瘤微環境炎癥有關,而腫瘤微環境炎癥與腫瘤的進展有關[32-34]。

此外,我們意外地發現TC是接受根治性放療的ESCC患者的獨立預后因素,且高TC水平是預后的保護因素。事實上,之前的研究中也有類似的發現,Loosen等[35]研究發現TC升高的患者患癌癥的概率顯著降低,而血清高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)水平降低的患者患癌癥的概率顯著升高;Hohneck等[36]前瞻性研究納入了551例癌癥患者,結果顯示與存活患者相比,死亡癌癥患者TC水平顯著降低,在血液腫瘤、淋巴瘤、乳腺癌和腦腫瘤的患者中尤為明顯,而HDL和低密度脂蛋白水平沒有顯著差異。膽固醇是細胞膜的主要成分,是所有哺乳動物細胞所必需的,我們推測癌癥患者的低TC水平可能提示疾病處于更活躍的階段,需要利用更多的膽固醇去滿足腫瘤細胞的增殖,導致血清中的TC水平下降,因此,低TC水平患者的預后更差。總之,血脂與腫瘤的發生和預后均存在緊密聯系,進一步探索血脂代謝與癌癥發生發展的機制,有望為癌癥的預防和治療提供新的思路。

本研究尚存在一定的局限性:(1)由于是回顧性研究,很難回顧性分析患者的肌肉力量及身體活動能力;(2)只評估了放療前肌肉質量,而沒有分析放療后肌肉質量以及放療前后的肌肉質量的變化對總生存期的影響。

綜上所述,我們證實了放療前的骨骼肌退化,包括SAR和MYO,是ESCC患者接受根治性放療后OS的獨立危險因素。因此,進行放療前骨骼肌質量的評估,對患有SAR和/或MYO的ESCC患者及時進行營養干預,改善其個體化治療的策略,有望使患者取得更好的生存預后。

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