2018年四川省腫瘤醫院食管癌外科手術治療數據報告*

熊繼承,陸思秒,謝欽,彭林,方強,肖文光,喬良,繆艷,韓泳濤,冷雪峰

610000成都,電子科技大學醫學院 臨床系(熊繼承、陸思秒);610041成都,四川省腫瘤臨床醫學研究中心,四川省腫瘤醫院·研究所,四川省癌癥防治中心,電子科技大學附屬腫瘤醫院 胸外科(熊繼承、陸思秒、謝欽、彭林、方強、肖文光、繆艷、韓泳濤、冷雪峰),預防部(喬良)

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤之一,根據2020年全球腫瘤數據報告,全世界每年新發食管癌60.4萬例,死亡54.4萬例,新增死亡人數占惡性腫瘤第6位[1]。其中>50%的食管癌新發病例和死亡病例發生在我國[2],且新發病例有90%為鱗癌。近年來食管癌發生率雖有所下降[3],但預后差,生存率低,對于臨床仍然是巨大挑戰。隨著治療方式的多樣化,食管癌治療進入了多學科治療時代,但對于可切除食管癌,手術仍是主要的治療方式。四川省腫瘤醫院胸外科2018年開始建立食管癌前瞻性數據庫-四川省腫瘤醫院食管癌全程管理(Sichuan Cancer Hospital &Institute Esophageal Cancer Case Management Database,SCCH-ECCM)數據庫。國內關于食管癌外科手術高體量中心的年度手術治療綜合分析報道較少,為了呈現真實世界中食管癌外科治療的現狀及預后,參考食管癌年度報告形式[4],本文回顧性分析了2018年度四川省腫瘤醫院胸外科數據完整的食管癌外科手術患者臨床及病理資料,探討食管癌,尤其是鱗癌患者的手術治療模式及預后現狀,為國內食管癌的規范化治療、相關指南和共識的建立提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料與數據收集

回顧性分析在SCCH-ECCM數據庫前瞻收集的2018年度臨床資料及隨訪資料完善的265例接受食管癌切除術或內鏡下切除術患者的數據。收集患者年齡、性別、腫瘤位置、病理學特征、多學科治療、手術相關、圍術期并發癥及長期生存數據。

1.2 評估

術前臨床c分期及術后病理p分期、新輔助治療后病理yp分期均采用第8版美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)食管癌TNM分期標準。術前評估包括營養評估、影像學檢查及合并癥等。影像學檢查包含食管及胃鏡、超聲內鏡、心肺功能檢查、頸部超聲、增強計算機斷層掃描(computed tomography,CT),必要時聯合核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)和正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)等檢查來評估原發病灶、區域淋巴結和遠處轉移等情況,從而初步確認臨床分期。接受手術及綜合治療的患者需體力狀況(performance status,PS)評分情況良好。

1.3 食管癌切除術手術方法

手術方法包括微創腔鏡手術及開放手術。腔鏡手術分為胸、腹全腔鏡輔助、胸腔鏡輔助+開腹、腹腔鏡輔助+開胸,開放手術包括胸腔鏡、腹腔鏡手術中轉開胸、開腹手術,以及直接開胸或開腹手術。手術入路包括McKeown食管切除術、Ivor-Lewis食管切除術。McKeown食管切除術為經右胸、上腹、頸部入路三切口食管切除術、食管胃頸部吻合、二野或三野淋巴結清掃。Ivor-Lewis食管切除術為經上腹、右胸入路二切口食管切除術、食管胃在胸腔內吻合、二野或不全二野淋巴結清掃。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 一般資料

共納入265例食管癌患者,接受內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection,ESD)2例,接受食管癌切除術263例。其中失訪患者8例,最終納入生存分析病例255例(圖1)。

圖1 分析流程圖

本組患者以60～69歲年齡段為主(45.7%,121/265),男性患者220例(83.0%,220/265),平均身體質量指數(body mass index,BMI):22.2±3.0。腫瘤部位以胸中段為主(51.3%,136/265),胸下段占34.3%(91/265),胸上段占12.1%(32/265)。術前臨床病理分期以cT3為主(50.2%,134/265),術后病理結果類型均為鱗癌(100.0%)(表1)。術前接受新輔助治療64例(24.2%),直接手術者199例(75.8%),61例(23.0%)患者術后接受輔助治療。同時接受術前術后輔助治療13例(5.0%)。隨訪期間有115例(43.4%)患者死亡,其中,因復發造成死亡72例(27.2%)(表2)。

表1 265例患者基線特征

表2 265例患者治療模式、輔助治療和復發情況

2.2 手術結果

有2例患者行ESD,術后病理診斷均為鱗癌。1例因其他疾病在1月內死亡,1例在半年后復診時診斷局部復發,接受補救性食管癌切除術。共有263例患者接受食管癌切除術,均為根治性切除。手術方式選擇McKeown、Ivor-Lewis分別為240例、 23例。其中全胸腹腔鏡手術238例(89.8%),直接開放手術3例。手術平均時間(233.3±49.6)min,手術平均出血量(142.2±91.1)mL。平均淋巴結清掃個數(21±12)枚,平均淋巴結清掃站數(7±2)站。R0切除率為98.5%(261/265)。腫瘤侵犯程度以侵犯外膜pT3為主(50.9%)。127例(47.9%)患者術后病理提示淋巴結轉移,pN0,pN1,pN2,pN3分別占52.1%,31.3%,12.5%和4.2%。術后總體并發癥發生率為48.1%(125/265),其中吻合口漏最為常見(12.1%),其次為肺部感染(10.6%)、喉返神經損傷(10.1%)、胸腔積液(8.7%)和乳糜胸(5.3%)(表3)。同1例患者可合并≥2種術后并發癥。術后平均住院時間(14.1±8.7)天。

表3 265例食管癌患者手術及病理結果

2.3 生存分析結果

術后隨訪截至2023年6月,中位隨訪時間54.0(0.5～62.3)個月。R0切除術后1、3、5年總生存率(overall survival,OS)依次為85.8%、63.6%、54.4%。R0切除術后1、3、5年無病生存率(disease-free survival,DFS)依次為79.1%、60.4%、52.1%(圖2)。根據pT和pN分層,進行各亞組OS分析(圖3、4)。不同pTNM分期和ypTNM分期患者OS分析(圖5、6)。新輔助治療對比直接手術患者總生存期無明顯改善(中位OS 44.7個月vs41.7個月,5年OS 54.0%vs54.7%,P=0.513),差異無統計學意義(圖7)。通過對患者基線特征進行1∶1傾向性配對后差異仍無統計學意義(P>0.05)(圖8)。53例患者術后接受了輔助治療,生存分析顯示接受術后輔助治療的患者預后并無明顯改善(中位OS 47.4個月vs42.9個月,5年總生存率60.0%vs52.7%,P=0.303)。通過Cox比例風險回歸模型進行單因素及多因素分析顯示,在單因素分析中,年齡>64歲、pN分期、非腔鏡微創手術與較差的預后明顯相關。在多因素分析中,年齡>64歲、pN分期及是否微創手術是OS的獨立預后危險因素(表4)。

表4 OS相關危險因素的單因素和多因素分析

圖2 食管癌切除術患者的OS和DFS

圖3 基于pT分期的食管癌患者術后OS(AJCC第8版)

圖4 基于pN分期的食管癌患者術后OS(AJCC第8版)

圖5 基于pTNM分期的食管癌患者術后OS(AJCC第8版)

圖6 基于ypTNM分期的食管癌患者術后OS(AJCC第8版)

圖7 新輔助治療后手術與直接手術治療患者的OS(AJCC第8版)

圖8 根據基線特征進行1∶1傾向匹配后,接受新輔助治療后手術與手術治療的食管切除術患者的OS(n=98)(AJCC第8版)

3 討 論

本報告總結了2018年四川省腫瘤醫院經外科治療的食管癌患者臨床病理特征、手術相關及生存結局。結果表明,在高體量食管癌外科中心,通過規范的外科質量控制,綜合治療策略實施,以及圍手術期管理可以獲得較為滿意的腫瘤治療效果,包括良好的手術風險控制和短、長期生存結果。本研究報告也反映了同時期中國食管癌臨床及基本生物學特點,發病年齡集中于 60～69歲,男性居多,以胸中段為主,鱗癌占比大于90%,初診時多數患者已發展至局部晚期,這與國家癌癥中心公布的數據基本一致[2]。

本研究顯示,僅64例(24.3%)患者術前選擇新輔助治療,這與日本食管學會公布的年度報告相比,新輔助治療占比明顯偏低。究其原因,2018年我國才發表了首個前瞻性、多中心新輔助放化療聯合手術對比單純手術治療臨床試驗數據[5]。2019年中國臨床腫瘤學會發布了首部《食管癌診療指南》(下文簡稱指南),才將術前新輔助化療或新輔助化放療放入指南推薦,這意味著2018年國內術前新輔助治療比例總體偏低。通過生存分析發現,接受新輔助治療對比直接手術患者生存期無明顯改善(中位OS 44.7月vs41.7月,5年OS 54.0%vs54.7%,P=0.513),通過對患者基線特征進行1∶1傾向性配對后差異仍無統計學意義(P>0.05)。這似乎與之前報道的新輔助治療可改善食管癌患者生存結果不符[6-8]。與直接手術患者相比,新輔助治療1年OS明顯偏低(88.6%vs76.6%)。進一步分析發現,本中心2018年接受新輔助治療的患者中,早中期占比約60%,病理淋巴結陽性率約40%;而且部分患者接受新輔助治療后會增加手術難度[9],同時,新輔助放化療也會帶來一定比例3～4級治療相關不良反應,從而增加圍術期并發癥發生率及病死率[10-12]。而且,接受新輔助治療后患者術后淋巴結轉移ypN+狀態更容易影響患者的生存期[13]。我們認為,相對于接受新輔助治療,偏早期(如cT2N0期)患者直接手術可能會獲得更好的生存獲益。并且還要考慮不同外科醫生手術質控差異導致的數據偏倚。上述樣本量偏小、數據偏倚等因素,可能會出現與報道的隨機對照試驗結果不符。當然這并不能完全解釋出現此類生存分析結果,可能會因為新輔助治療的比例太少導致的結果偏差。另外,生存分析顯示術后接受輔助治療的患者預后并無明顯改善(中位OS 47.4月vs42.9月,5年OS 60%vs52.7%,P=0.303),術后輔助治療在2018年期間仍有較大爭議,有報道也指出術后輔助治療并不能改善生存率[14]。

本研究中,直接手術仍是主要的治療方式,淋巴結清掃數目、淋巴結陽性清掃個數往往與患者的生存和預后相關。本組患者平均淋巴結清掃個數(21±12)枚,平均淋巴結清掃站數(7±2)站。在本組患者中,回歸分析顯示淋巴結清掃個數(P=0.929)和清掃站數(P=0.121)并不能顯著影響生存率,而清掃的淋巴結陽性個數與患者生存明顯相關(P<0.001)。關于淋巴結清掃數目一直存在爭議。van der Schaaf等[15]認為清掃的淋巴結個數越多似乎并不能改善生存率,但Wu等[16]主張行徹底淋巴結清掃,因為準確的陰性淋巴結比例是影響生存率的獨立危險因素,Peng等[17]推薦淋巴結清掃站數>6站以充分獲得準確的淋巴結轉移分期。Gottlieb-Vedi等[18]則認為廣泛的淋巴結切除術并不能改善食管癌患者的生存,但對于局部晚期(T3/T4)和未接受新輔助治療的患者,切除中等數量(20～30)的淋巴結對預后有益。在多因素生存分析中顯示,淋巴結轉移是是預后的獨立危險因素。因此,如何更加準確地評估和診斷陽性淋巴結顯得格外重要。

指南推薦右胸路徑作為首選術式,我中心1997年即開展Ivor-Lewis術式,現已常規行McKeown術式。右胸路徑具有更徹底的淋巴結清掃優勢,尤其對于上縱隔和雙側喉返神經旁淋巴結清掃,可帶來更好的生存優勢[19]。隨著微創手術的普及,本組患者胸腹腔鏡使用率已達89.8%。與傳統開放手術相比,胸腹腔鏡不僅可達到相同的手術切除效果,且具有創傷小、恢復快、術后肺部并發癥少等優勢[20]。在多因素生存分析中,開放手術的預后明顯較差,隨著微創技術不斷提高,機器人輔助的微創技術已在多個中心開展,研究顯示機器人輔助下腔鏡手術可獲得更徹底的淋巴結清掃率,且術后并發癥相當[21]。未來機器人輔助下微創手術治療將成為主流術式,但能否有更好的遠期生存優勢則需更多的循證醫學證據。同時,在多因素生存分析中,年齡偏大、pN分期及是否使用微創手術方式是預后的獨立危險因素。出乎意料的是,BMI、pT分期、脈管侵犯及周圍神經侵犯與預后并不相關,這與之前的報道不符[22-24]。

本組患者經右胸路徑、胸腹腔鏡輔助下完成R0切除術的患者5年OS為54.4%,這與之前的多中心報道結果相似[25]。隨著食管癌治療的逐漸規范化,多學科綜合治療模式正廣泛普及,未來食管癌的治療可能會集中在能夠提供更好的多學科治療的大型醫學和腫瘤中心[26-30]。因此,規范的單中心、大樣本年度報告數據,對于指導臨床實踐、制訂科學研究方向和未來治療發展策略具有重要意義。

當然,本報告也存在局限性:(1)本研究雖為前瞻性收集數據,但建立之初數據的隨訪和錄入過程仍存在一定缺陷;(2)單中心回顧性樣本量較少;(3)接受新輔助治療患者比例過低。

總之,在食管癌切除術為主、多學科綜合規范化治療的原則下,食管癌的總體外科治療結果在逐年提升。希望本報告提供的數據可為國內其它單位開展食管癌臨床和研究工作提供參考,并為我國建立自己的食管癌分期系統和診治策略提供理論和實踐基礎。

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