淺表食管癌淋巴結轉移的危險因素和預測模型:進展與挑戰*

易航,毛友生

100021 北京,國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院 胸外科

食管癌是上消化道的高發惡性腫瘤之一。根據2020年全球癌癥統計數據,食管癌的發病率排名第七,死亡率排名第六[1]。在我國,食管癌的發病率和死亡率分別排名第六和第四[2]。食管癌的兩種主要病理類型是鱗狀細胞癌和腺癌。在西方國家,腺癌是主要的病理類型,而在中國,食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)占食管癌的90%以上[1, 3]。

淺表食管癌(superficial esophageal carcinoma,SEC)是指限于黏膜層(T1a)或黏膜下層(T1b)的食管癌(即病理階段T1,pT1),無論是否伴有淋巴結轉移(lymph node metastasis,LNM)[4]。當SEC沒有伴隨LNM時,定義為早期食管癌(即pT1N0M0)。與傳統手術相比,早期食管癌的內鏡切除已被證明具有諸多優勢,如創傷小、食管結構和功能保存好、并發癥少、恢復快、生活質量高和成本低。因此,食管癌的篩查和內鏡下黏膜切除應是食管癌的最佳防治措施。此外,內鏡切除的療效與傳統手術相當,5年生存率超過95%[5]。因此,沒有LNM或LNM和復發風險極低的腫瘤適合內鏡切除。根據當前指南,內鏡切除被推薦為早期食管癌的首選治療方式。以往的研究顯示,T1a期腫瘤的LNM風險為5%,T1b期腫瘤為16.6%[6]。對于臨床分期為Tis-T1a N0的SEC,由于其LNM風險低,通常推薦內鏡切除。然而,一旦食管癌侵入黏膜下層(T1b),就推薦進行經胸腹腔鏡微創食管切除術。對侵入上1/3黏膜下層(SM1)的腫瘤的治療還存在爭議,但中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)仍推薦內鏡切除。由于術前超聲內鏡分期不夠準確,內鏡切除術后,部分患者需要補充術后治療(腔鏡微創食管切除手術或放療/放化療)的指征包括:(1)陽性垂直切緣;(2)淋巴血管侵犯(lymphovascular invasion,LVI);(3)黏膜下浸潤深度>200 μm;(3) SM1期伴有低分化或未分化癌[7-8]。

因此,對于SEC患者,LNM的風險是影響SEC治療決策的一個至關重要的因素。許多研究者已經開發了眾多臨床預測模型,以預測SEC的LNM風險。本文旨在整合SEC LNM的風險因素和預測模型。在對SEC LNM預測模型進行系統性搜索后,共納入了16項主要研究,以分析基于臨床變量的風險因素(表1)。

表1 納入分析的16項研究總結

1 SEC LNM的風險因素

1.1 腫瘤侵入深度

腫瘤浸潤深度是影響淺表LNM的最重要風險因素,在所有16項研究中都用于建立預測模型。最新的薈萃分析顯示,T1b與T1a相比的合并優勢比(odds ratio,OR)為6.28(4.93～8.00)[9],而另一項顯示OR為10(7.7～14.3)[10]。日本食管疾病學會將淺表癌分為6組,分組依據取決于侵入深度。限于上皮內且未穿透基底膜的病變被定義為M1(原位癌/重度異型增生;Tis);M2指侵入黏膜固有層的病變;M3指浸潤黏膜肌層的病變。根據浸潤深度,黏膜下癌分為SM1、SM2和SM3。SM1指浸潤黏膜下層上1/3的病變,SM2指浸潤中1/3,SM3指浸潤下1/3[11]。研究結果顯示,局限于黏膜固有層和黏膜肌層的腫瘤LNM率分別為3.7%和15.5%。SM1 ESCC和SM2或SM3 ESCC的LNM率分別為40.7%和44.2%[12]。這些數據支持CSCO治療指南,建議對T1a腫瘤的患者進行內鏡切除,因為整體LNM相對較低。然而,所包括的研究都是對接受手術并病理診斷的患者的回顧性研究。這些T1a患者更可能被懷疑有陽性淋巴結腫瘤。在這種情況下,LNM率可能被高估。治療SM1腫瘤患者時,應謹慎評估術前LNM。內鏡切除術后,如果存在高風險因素,應及時補充術后治療(手術或放療/放化療)。

筆者認為,淺表型食管癌越長,就越有機會通過黏膜內的縱行淋巴管網出現LNM。因此,對于長度超過2 cm的食管癌,內鏡黏膜切除前需要仔細評估LNM的可能性。如果懷疑有LNM或風險較高,不建議行內鏡下黏膜切除。

1.2 腫瘤分化程度

作為LNM的另一個重要風險因素,腫瘤分化程度在13項研究中用于建立預測模型。腫瘤分化程度對ESCC患者的生存率有很大影響。從分化良好(G1)到分化差(G3)的癌癥,5年生存率降低,而中度分化(G2)癌癥的生存率居于兩者之間[13]。最新的薈萃分析顯示,G3與G1～2相比的合并OR為2.11(1.64～2.72)[9],另一項顯示OR為2.05(1.69～2.47)[10]。在一項包括5 806名食管切除患者的大樣本研究中,pN+也與癌癥分化程度降低有關[14]。

1.3 腫瘤長度

在13項研究中使用腫瘤長度來建立預測模型。根據癌癥的性質,腫瘤越大,就越容易在原發部位存在和生長,并且更容易轉移到區域淋巴結。最新的薈萃分析顯示,2 cm截止值的合并OR為1.93(1.49～2.50)[9],另一項顯示OR為2.5(1.82～3.45)[10]。雖然未被納入食管癌TNM分期系統,但腫瘤長度已顯示出很大的預后價值[15-16]。未來研究需要進一步明確腫瘤長度與LNM和食管癌預后之間的關系,并明確腫瘤長度的詳細截止值,使其成為一個實用參數。

1.4 LVI

有12項研究使用LVI來建立預測模型。由于轉移通常始于腫瘤細胞侵入淋巴和血管,LVI可以是LNM的指標。最新的薈萃分析顯示,合并OR為5.86(4.60～7.48)[9],另一項顯示OR為6.68(4.81～9.27)[10]。高OR值表明LVI與SEC中的LNM之間存在強烈關聯。在病理檢查中,LVI被視為高風險因素,LVI的發生意味著應考慮補充治療。

1.5 其他危險因素

神經侵犯在文獻中被發現是一個危險因素[17],并且在與腫瘤浸潤深度和LVI相比時,它被用于建立準確度最高(82%)的預測模型。神經侵犯或神經周圍生長是轉移的標志,也是另一個預后指標,一項研究發現,對于pN0M0 ESCC,它比LVI更好地指示預后[18]。腫瘤位置在2項研究中用于建立預測模型。最新的薈萃分析顯示下部/上中部腫瘤的匯總OR為1.46(1.17～1.82),而另一項研究顯示OR為1.23(0.96～1.59)。在健康情況下,食管中不同區域的淋巴引流不同[19],因此,腫瘤的位置會影響淋巴結站的轉移。術前丙氨酸轉氨酶/天門冬氨酸轉氨酶比率(alanine aminotransferase/aspartic transaminase ratio,LSR)和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)是文獻中用于建立預測模型的兩種血液生化參數[20],其機制有待進一步探究。腫瘤出芽被定義為在活躍侵襲腫瘤前緣的基質中存在孤立的單個癌細胞或少于5個癌細胞的簇[12]。腫瘤出芽的OR為1.602(0.951～2.699)(有/無腫瘤出芽)。CT結果(陽性/陰性)的OR為3.026(1.901～4.818)[21],飲酒史的OR為1.812(1.105～2.971)[21]。酒精攝入被證明是ESCC的致癌因素[3],長期酒精濫用可能會影響食管粘膜的微環境并造成結構損傷。最后,腫瘤的宏觀類型(平坦/非平坦)也是LNM的一個風險因素。最新的薈萃分析顯示,其匯總OR為3.17(2.33～4.31)[9],而另一項研究顯示OR為3.74(2.74～5.09)[10]。宏觀腫瘤類型通過視覺觀察分為I型(突出型)、II型(平坦型)和III型(凹陷型)。因為突出型和凹陷型的結果和預后相似,之前的研究將宏觀類型進一步分類為平坦型(II型)和非平坦型(I型和III型)[22]。有報道稱宏觀類型與侵入深度和LNM相關[23]。此外,II型腫瘤的LNM率較低[24]。

筆者認為,包括神經侵犯、腫瘤出芽、突出或凹陷特征、過度飲酒等因素均已被研究證實是影響LNM的高危因素,這些因素均提示腫瘤細胞惡性程度高,容易出現侵潤性生長,因此,容易出現LNM。對于有這些高危因素的患者也需要在黏膜切除前仔細評估是否有LNM。

2 預測SEC LNM的模型

對于醫生和患者來說,準確的診斷和預后信息對于做出最佳治療相關決策至關重要[25]。基于上述提到的風險因素,已經建立了許多預測模型,以更好地指導臨床實踐中的外科醫生做出決策。根據模型類型和原理,以前的模型可以分為諾模圖、評分系統和人工智能輔助模型。

2.1 諾模圖

諾模圖是復雜數學公式的圖形表示[26]。由于其良好的性能和實用性,諾模圖在醫學研究中被廣泛用于預測感興趣的臨床事件。醫學諾模圖通常使用生物學和臨床變量來確定一個統計預后模型,為特定個體生成一個臨床事件的概率。每個變量分別列出,并為變量的特定大小分配相應的分數。然后,所有變量的累積分數與結果的比例相匹配[27]。在預測SEC的LNM時,模型主要基于4個參數建立:(1)腫瘤侵入深度;(2)腫瘤分化;(3)腫瘤長度;(4)淋巴血管侵犯。樣本量最大的研究由Zhou團隊進行[28],諾模圖包括四個參數:T1亞分類、腫瘤分化、腫瘤長度和LVI。這個諾模圖在訓練集和驗證集中的AUC(曲線下面積)分別為0.8和0.814。血液生化參數,如LSR和HDL-C,也被用于建立文獻中的預測模型[20]。然而,大多數研究都基于回顧性數據,樣本相對較小,沒有進行有效的外部驗證。這些限制阻礙了諾模圖的實施。在考慮使用諾模圖時,還建議選擇具有相同納入和排除標準的患者。對于淺表ESCC建立的諾模圖,食管腺癌患者不適用,反之亦然。

2.2 評分系統

評分系統的原理與諾模圖類似。通常通過數學方法篩選預測因子,并根據這些預測因子建立評分系統,每個特征都有一個點數值。然后,累積點數總和決定患者將被分類到哪個組。對于cT1食管腺癌,Lee等[29]使用長度(每厘米+1分)、侵入深度(T1b+2分)、分化(每步退化+3分)和LVI(如存在+6分)建立了一個評分系統(#評分系統1:Lee分數),C指數為0.82。基于國家癌癥數據庫,Weksler等[30]創建了一個評分系統(#評分系統2:Weksler分數),C指數為0.805,使用分級、長度和血管淋巴侵犯的存在來識別早期食管腺癌有LNM風險的患者。為了比較Lee和Weksler評分系統,Nobel等[31]進行了一項比較研究,得出結論是,兩種評分系統都顯示出良好的區分能力和預測LNM的準確性,但定義的閾值導致了高假陽性率。然而,基于臨床特征的更好的評分系統是需要的,以更好地識別局部疾病的患者。對于cT1 ESCC,Ma等[22]也利用腫瘤長度、侵入深度和LVI等參數來分層評估LNM的風險,AUC為0.869。

2.3 人工智能輔助模型

傳統的預測分析長期以來一直支持外科決策,最近,人工智能預測分析,如機器學習(包括深度學習和強化學習)增強了決策的準確性[32]。邏輯回歸(logistic regression,LR)模型傳統上用于構建SEC LNM的預測模型。目前,邏輯回歸模型和人工神經網絡是生物醫學中最廣泛實施的模型[33]。基于733名淺表ESCC患者的臨床信息,Chen等[21]建立了人工神經網絡(artificial neural network,ANN)模型。該模型確定了以下6個重要預測因子:過去的酒精攝入習慣、腫瘤長度、黏膜下侵犯、組織學等級、淋巴管侵犯和術前CT結果。通過與傳統LR模型的比較,ANN模型的準確性(90.72%vs74.49%,P<0.0001)和C指數(91.5%vs86.8%,P<0.001)表現更好。此外,IDI(綜合鑒別改進)提高了23.3%(P<0.001)。人工智能在圖像識別任務方面也取得了顯著進展,并將放射組學帶入預測模型的構建[34]。一些研究已經顯示出其在預測其他實體腫瘤(如乳頭狀甲狀腺癌[35]和乳腺癌[36])LNM方面的良好性能。然而,尚未進行基于放射組學建立預測模型來預測SEC LNM的研究。未來,合理利用放射圖像數據并基于放射組學建立算法將提供一個全新的研究視角。

2.4 基于生物信息學的預測模型

通過不將人群限制在T1期食管癌,利用生物信息學方法的發展和應用可以顯著拓寬醫學研究,因為大數據分析可以從多組學角度提供前所未有的信息。多組學方法包括基因組學、表觀遺傳學和代謝組學方法。首先,通過使用基因組學方法, Sonohara等[37]開發了一個包括5個基因(PLAC8、SLC12A8、CSPG4、TFPI、TNFSF10)以及淋巴管侵犯和靜脈侵犯的預測模型。結果顯示,與單個臨床變量相比,該模型在兩個隊列中的診斷性能顯著提高,AUC分別為0.87和0.76。其次,通過使用表觀遺傳學方法,Roy等[38]使用嚴格的生物信息學分析開發了一個與LNM相關的10個探針甲基化預測模型(cg01834022, cg20693607, cg22352818, cg24505892, cg13045134, cg25903779, cg21530266 cg04008703, cg04618333和cg08151857)。相應風險分數預測LNM的AUC值在訓練和驗證隊列中分別為0.81和0.88,且LNM與淋巴管侵犯和腫瘤分期相關。第三,通過使用代謝組學方法, Jin等[39]開發了一個預測模型,結合了血清纈氨酸、γ-氨基丁酸和吡咯-2-羧酸。建立的預測模型的ROC曲線(接收者操作特征曲線)AUC在訓練集中為0.964,在測試集中為0.91。盡管上述模型是為預測非僅限于T1期食管癌的LNM而建立的,但它們仍然提供了證據和全新的方法,可以進一步提高對SEC LNM的預測精度。

筆者認為,已有的食管癌LNM預測模型的建立原理和選擇的預測因子大同小異[40-48],但是否可以廣泛應用于臨床實踐,仍需要大規模前瞻性研究來證實。未來可以通過結合臨床病理特征、影像組學技術和人工智能及分子生物學特征,建立更為精準的SEC LNM預測模型以便更好地指導淺表型食管癌的治療決策。

3 討 論

對于中晚期食管癌,近年以手術為主的綜合治療取得了比以往更好的治療效果,其中手術治療仍然是最重要的根治措施。但是無論是開放手術還是根治手術都需要切除大部分食管和進行消化道重建。因此,食管癌是胸外科疾病中手術創傷大、并發癥多和嚴重影響生活質量的惡性腫瘤。如何才能避免大的創傷和保全食管結構與功能,讓食管癌患者活的更長更好,唯有在高發區和高危人群中進行篩查和早診早治才是最佳的策略和最終的出路。通過篩查發現淺表的食管癌,是否能做內鏡下黏膜切除,對腫瘤浸潤深度和是否存在LNM風險的評估極為重要。因此,LNM風險的評估是影響SEC治療決策的一個至關重要的因素。然而,目前大量的淋巴結預測模型依據的數據是術后病理結果,而非內鏡黏膜切除前的臨床因素、內鏡檢查和活檢病理特征及影像學特征,因此,這些模型的應用和預測效果受到限制。腫瘤侵入深度、腫瘤分化、腫瘤長度和淋巴血管侵犯是SEC LNM的最相關危險因素。基于這些風險因素,已建立了使用統計方法的預測模型,以便在臨床環境中實際應用。然而,一些限制因素阻礙了這些預測模型的實施。首先,大多數研究基于回顧性數據,無法避免固有偏見。其次,大多數研究的樣本量相對較低。值得注意的是,多變量分析中協變量的納入應遵循Harrell的指導方針(事件數量應至少是協變量數量的10倍)[27]。第三,同一人群中包含的異質性亞組(例如,腺癌和鱗狀細胞癌)可能會降低模型的性能。第四,大多數模型基于病理結果(例如,腫瘤侵入、腫瘤分化和淋巴血管侵犯)。這些參數只能通過病理診斷獲得,而病理診斷很可能在治療后進行。考慮到上述限制,未來可以進行更大樣本量的前瞻性研究,以提高預測模型的效能。此外,在篩選變量時,我們應考慮更多術前參數,如病史、體檢、實驗室檢查結果和放射學結果,以便在考慮治療相關決策之前進行更好的預測。由于分子生物學和人工智能的發展,應建立基于從基因組到蛋白質組分析或結合多組學的生物信息學方法的預測模型,以提高模型預測的準確性。近年來,液體活檢在癌癥診斷方面取得了巨大成就[40],并在其他實體腫瘤(如T1期結直腸癌[41])的LNM鑒定中表現出良好的預測性能。這些發現表明,液體活檢有潛力作為一種新方法預測T1期食管癌的LNM。在個性化醫學和精準腫瘤學的時代,我們相信,以生物信息學方法和人工智能輔助模型為基礎的預測模型的研究趨勢將提高預測SEC LNM的模型性能。因此,它可以更好地指導外科醫生在臨床實踐中做出決策。未來通過人工智能綜合上述有關病史(含家屬史)、生活習慣、影像學特征、內鏡檢查特征、分子生物學檢測、腫瘤標志物檢測多維度的預測模型更能準確預測SEC的LNM可能性,為食管癌的早診早治提供可靠的治療決策。