重金屬暴露與妊娠期糖尿病發病關系的研究進展

霍志慧，白 潔，邢 軍

（華北理工大學附屬醫院婦產科，河北 唐山 063000）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是一種妊娠常見的并發癥，定義為妊娠期首次發現的葡萄糖耐受不良，在短期及長期內與母親及其后代不良妊娠結局的風險增加相關。自20 世紀80 年代以來，GDM 的患病率一直在上升[1-4]。GDM 的危險因素很多，比如年齡、妊娠前超重或肥胖、糖耐量異常史、多囊卵巢綜合征、糖尿病家族史、吸煙、既往不良妊娠史，如GDM 史、妊娠期高血壓、生過巨大兒、多胎、胎兒死亡史等[5，6]。目前已確定環境污染物暴露可導致GDM 發病率的增加。鎘（Cd）和砷（As）是兩種有毒的重金屬，被認為是兩種內分泌干擾物，有證據表明與GDM 發病相關[7，8]。其他與GDM 發病相關的重金屬還包括銻（Sb）、砣（Tl）、鎳（Ni）等。本文綜述了環境中重金屬對GDM 發病的影響，希望能夠為預防重金屬污染對人體的危害提供信息，為妊娠期糖尿病防治提供新的思路。

1 重金屬鎘與GDM

1.1 重金屬鎘的來源 鎘是一種普遍存在的環境污染物，對人類的健康構成威脅，鎘中毒有急性、慢性中毒之分。肝臟和腎臟是體內貯存鎘的兩大器官，兩者所含的鎘約占體內鎘總量的60%。鎘中毒的損害包括腎臟損害[9]、心血管疾病、骨質疏松和癌癥等[10]，其半衰期估計為20～30 年[11]。鎘不是人體的必需元素，人體內的鎘是出生后從外界環境中吸取的，主要通過食物、水和空氣而進入體內蓄積下來。鎘的吸收可通過多種途徑。肺內鎘的吸收量占總進入量的25%～40%。每天吸20 支香煙，可吸入鎘2～4 μg。鎘經消化道的吸收率，與鎘化合物的種類、攝入量及是否共同攝入其它金屬有關。例如鈣、鐵攝入量低時，鎘吸收可明顯增加，而攝入鋅時，鎘的吸收可被抑制。吸收入血液的鎘，主要與紅細胞結合。進入體內的鎘主要通過腎臟經尿排出，但也有相當數量由肝臟經膽汁隨糞便排出。鎘還被廣泛用于商業產品，包括電池、電鍍鋼、高級油漆和繪畫染料、塑料穩定劑、有色金屬和光伏器件等。鎘通過采礦、工業加工、磷肥的生產和應用、礦物燃料燃燒和垃圾焚化處置通過空氣使得鎘的廢氣進入人體。研究發現食品和煙草是人群中的鎘中毒的主要原因[12，13]。

1.2 重金屬鎘與GDM 的關系越來越多的實驗和流行病學研究證明了鎘在GDM 發病過程所扮演的角色。Schwartz GG 等[14]首次發現鎘以劑量依賴的形式導致空腹血糖受損。研究發現體內尿鎘濃度越高，患妊娠期糖尿病的風險越大[15]，表明鎘可能是導致GDM 發病一個重要的環境暴露因素。在一項前瞻性研究中發現胎兒性別和母體鎘水平對GDM 發病風險有顯著的交互作用[16]。而鎘作為一種“內分泌干擾物”，其在體內對脂肪代謝產生重要影響。Li X 等[17]研究發現，鎘濃度與二十碳二烯酸、花生四烯酸/二十碳五烯酸水平呈正相關，而與硬脂酸、二十碳五烯酸、總奇鏈飽和脂肪酸、總n-3 多不飽和脂肪酸（PUFAs）、n-3 多不飽和脂肪酸/n-6 PUFAs 水平呈負相關，表明鎘會影響脂肪代謝的變化。但是結果發現，鎘暴露和GDM 風險之間的關系并不是通過FAs（循環脂肪酸）介導的。未來還需更多的高質量前瞻性研究來驗證該結論。

目前，Cd 的促糖尿病作用已在動物實驗研究中得到證實。研究表明[18-21]，鎘具有致糖尿病作用，主要通過對機體造成不同程度的損害，包括損害胰腺β 細胞并阻礙胰島素的分泌以及加重對腎小管功能的損害等。而其潛在的作用機制可能是通過線粒體依賴途徑損害胰島β 細胞等[22]。另外，Yi SJ 等[23]通過建立小鼠模型來觀察孕期壞境鎘暴露對子代不同生命階段糖代謝的影響，結果顯示孕期母體鎘暴露導致小鼠青春期高血糖及成年期糖耐量受損，并在進一步的機制探究中發現鎘暴露上調了青春期和成年子代肝臟糖異生關鍵蛋白p-CREB、PGC-1α 和G6PC的表達。因此，鎘在GDM 的發生發展中發揮著重要作用，但仍需要開展機制層面的探索。

2 重金屬砷與GDM

2.1 重金屬砷的來源 砷是一種廣泛分布的元素，存在于整個地殼的各種化合物中。分為無機砷和有機砷，無機砷占主導地位，無機砷的毒性要比有機砷大的多。國際癌癥研究機構在1987 年將無機砷歸類為人類致癌物質[24]。長期暴露于無機砷（iAs）與皮膚損傷、心血管疾病、癌癥、代謝紊亂、內分泌系統功能障礙以及不良妊娠結局等相關[25-28]。從事金屬礦石加工、燃料中砷的使用、農用殺蟲劑的生產和使用、玻璃和各種醫藥物質的制造的工人可能會接觸到高砷。然而，對于普通人群來說，接觸無機砷的主要途徑是飲用高砷飲用水。受砷污染的食物和顆粒物可能是一般人群暴露的其他來源[29]。世界衛生組織調查顯示已發現飲用水中砷含量超過世界衛生組織標準10 μg/L 的國家包括中國、孟加拉國、阿根廷、澳大利亞、智利、匈牙利、印度、墨西哥、秘魯和美國。

2.2 重金屬砷與GDM 的關系 目前，大量研究發現重金屬砷及其代謝產物與妊娠期糖尿病發病相關。研究表明通過飲用水長期暴露于高濃度砷的人群患糖尿病的風險更高[30-32]。之前的美國研究已經觀察到[33]，與低水平砷暴露相關的2 型糖尿病患病率增加。在美國印第安人的前瞻性隊列研究中發現[34]，較低的單甲基砷酸（MMA%）也與胰島素抵抗的增加有關，這表明接觸無機砷的代謝中間產物可能與糖尿病的發生有關。多項研究評估了孕婦血液、尿液、胎糞、頭發以及指甲中砷水平與GDM 的發病關系。在加拿大的研究中發現[8，35]，血砷水平升高與GDM和IGT 之間存在顯著相關性以及尿中較高的DMA（二甲基砷酸）可能是GDM 的一個風險因素。然而，在低到中等暴露水平的女性中，妊娠期糖尿病與尿總砷或尿無機砷升高沒有關聯[36，37]。也有研究表明[38]，孕婦胎糞中總砷水平高與妊娠期糖尿病風險增加有關。一項對中國婦女的調查發現尿As3+與GDM 呈正相關，尿As5+與GDM 呈負相關[39]。據報道[36]，頭發中的砷與葡萄糖不耐受之間沒有顯著關聯。Farzan SF等[40]評估了水中的砷和指甲中的砷與糖耐量受損和妊娠期糖尿病的風險之間的關系，發現指甲中的砷和妊娠期糖尿病之間存在顯著的關聯。與此同時，法國的一項研究表明[41]，暴露于水中砷≥10 μg/L 的孕婦患妊娠期糖尿病的幾率更高，根據孕前體重指數分層，體重指數≥25 kg/m2的婦女也存在正相關。

動物實驗研究表明[42]，砷可能引發糖尿病。給斷奶的雄性C57BL/6 小鼠飲用去離子水，并添加亞砷酸鹽（25/50 ppm As）連續8 周，腹膜糖耐量試驗顯示暴露于50 ppm 砷的小鼠的葡萄糖耐量受損，但25 ppm 的砷不影響小鼠的糖耐量。暴露在飲用水中的25 ppm 和50 ppm 可導致肝臟及其代謝物在肝臟和2 型糖尿病靶器官（包括胰腺、骨骼肌和脂肪組織）中的IAS 濃度成比例增加。體外研究支持的結果是，亞砷酸鹽暴露導致胰島素信號轉導相關的胰島素mRNA 表達減少或誘導胰腺β 細胞凋亡，隨后胰島素分泌減少。在Bonaventura MM 等[43]的一項研究中發現從懷孕第1 天到產后在飲用水中攝入50 mg/L 亞砷酸鈉的懷孕大鼠在懷孕第16 天和第17 天出現葡萄糖耐量異常和胰島素分泌減少；相反，空腹血糖、胰島素和HOMA-IR 在治療組和對照組之間不存在差異，表明砷可能改變胰島β 細胞功能，導致葡萄糖失衡，增加患妊娠期糖尿病的風險。

3 其他重金屬與GDM 的關系

有研究評估了GDM 與其他金屬暴露之間的關系，例如，同濟婦幼保健隊列（TMCHC）報告了銻與妊娠期糖尿病的風險呈正相關[44]。Zhang QQ 等[45]在一項PEOH 出生隊列研究中發現砣與妊娠期糖尿病發病有關，該研究表明妊娠期婦女尿液中中到高度TI 暴露與妊娠期糖尿病風險升高之間存在正相關關系，在調整了潛在混雜因素后，這種關聯仍然持續存在。對于其他幾種金屬，包括汞（Hg）、鎳、鈷（Co）和釩（V），沒有關于它們與妊娠期糖尿病發病的潛在關系的流行病學數據，有少量研究證實了它們在2 型糖尿病和在血糖中的作用[32,46,47]。其機制可能是重金屬暴露破壞了胰島B 細胞功能，肝臟肌肉脂肪的糖酵解增加，引起機體高血糖，Tinkov AA等[48]發現重金屬汞可能通過炎癥和氧化應激在糖尿病的發展中發揮作用。一項來自老齡人口營養與健康（NHAPC）研究的橫斷面分析顯示[47]，尿鎳水平升高與2 型糖尿病患病率升高相關。此外，在金昌隊列的橫斷面分析中，還觀察到尿鈷與高空腹血糖（High-FPG）或血糖紊亂的風險之間存在負相關[46]。在我國武漢同濟醫院的一項病例對照研究中發現[49]，在我國人群中，血漿釩濃度與2 型糖尿病呈負相關。因此在有關重金屬暴露的檢測或實驗中，應該全面考慮重金屬類型，通過相關流行病學調查，找出患者的病因。

4 GDM 暴露導致的妊娠期糖尿病的預防及治療

GDM 對母親及其后代都有嚴重的不良影響，早期識別高危個體，有助于采取預防和干預措施，降低GDM 和圍產兒不良結局的發生風險。生活方式干預，包括飲食控制和運動管理，是GDM 預防和干預的有效和一線預防策略[50]。

4.1 飲食控制 有研究報道[51]，妊娠早期開始飲食干預，可顯著降低GDM 的發生率。與GDM 相關的不健康飲食模式包括大量食用含糖量高的飲料、油炸食品、動物脂肪、糖果、薯條和披薩等；相反，健康飲食模式包括綠葉蔬菜、家禽、魚類、地中海飲食以及堅果和膳食纖維。建議每日攝入水果100～300 g，蔬菜400～500 g、禽畜肉蛋150～200 g、脫脂奶或豆制品300 g。在此基礎上根據孕婦個人喜好更換食物種類，制定每周飲食計劃[52]。

4.2 運動管理 適當運動有利于消耗機體剩余熱量、控制體重。孕婦是特殊人群，建議運動方式主要包括散步、騎車、健身操、瑜伽、游泳等有氧運動。在中國開展的前瞻性隨機臨床試驗顯示[53,54]，妊娠早期開始的每周3 次、每次至少30 min 的體育鍛煉可使超重和肥胖孕婦GDM 風險降低45.8%。

4.3 藥物治療 推薦GDM 孕婦的妊娠期血糖控制目標為餐前FPG＜5.3 mmol/L、餐后1 h 血糖＜7.8 mmol/L 或餐后2 h 血糖＜6.7 mmol/L，避免夜間血糖＜3.3 mmol/L。如達不到以上標準，首先推薦應用胰島素控制血糖。目前，口服降糖藥物二甲雙胍和格列本脲在GDM 患者中應用的安全性和有效性不斷得到證實，但尚缺乏確切證據。

5 總結

GDM 是常見的妊娠期并發癥，對母嬰產生嚴重的不良影響，其病因有很多，環境危險因素是GDM管理和預防中需要考慮的重要因素。本文綜述了多種重金屬對GDM 發病的影響，其中重金屬砷、鎘是近年來研究最多的兩種重金屬。通過調整飲食、環境管理，可降低重金屬的暴露及污染的概率，從而減少GDM 的發生。環境污染已成為全球關注的問題，環境污染物對妊娠期糖尿病的具體作用機制仍需要研究去證實。期待環境污染物對妊娠期糖尿病發病的研究方面能有更大的進展，對預防及治療妊娠期糖尿病做出貢獻。