哌柏西利治療失敗的晚期乳腺癌患者后續治療生存獲益分析*

李敏 史業輝

乳腺癌是目前女性最常見的惡性腫瘤之一。在所有患者中，約70 %為HR+/HER2-乳腺癌[1]。CDK家族是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，CDK4/6 作為雌激素受體（estrogen receptor，ER）通路的下游分子，可與CyclinD1 結合形成CyclinD1-CDK4/6 復合物誘導視網膜母細胞瘤（retinoblastoma，RB）蛋白磷酸化，啟動細胞周期由G1 期向S 期轉化，促進細胞增殖[2]。哌柏西利作為高選擇性CDK4/6 抑制劑（CDK4/6 inhibitor，CDK4/6i），可靶向抑制CDK4/6，抑制乳腺癌進展。PALOMA 系列研究顯示，哌柏西利聯合內分泌藥物對比安慰劑聯合內分泌藥物在HR+/HER2-MBC 的一線解救治療或內分泌治療失敗后二線解救治療中均可顯著提高患者的PFS、OS[3]，從而奠定了CDK4/6i聯合內分泌治療在HR+/HER2-MBC 患者中作為標準一線解救治療的地位。盡管CDK4/6i 的應用延長了HR+/HER2-MBC 患者的PFS、OS，但幾乎所有患者最終均會出現耐藥。現有研究顯示，哌柏西利治療進展后通常將化療或靶向聯合內分泌治療作為后續方案[4-6]。為了探索真實世界CDK4/6i 治療失敗后方案的選擇及療效評估，本研究組進行了這項回顧性研究。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2018 年8 月至2022 年12 月于天津醫科大學腫瘤醫院接受哌柏西利治療且疾病進展的HR+/HER2-MBC 患者的臨床基本特征、治療方案、生存時間。納入標準：1）年齡≥18 歲；2）確診為HR+/HER2-MBC（原發病灶或轉移部位分子分型為HR+/HER2-）；3）臨床病理特征、治療經過等基本信息完整；4）曾使用哌柏西利聯合內分泌藥物作為解救治療方案。排除標準：1）仍在接受哌柏西利治療；2）接受哌柏西利為新輔助或輔助治療；3）哌柏西利后線治療方案信息缺失。本研究通過天津醫科大學腫瘤醫院倫理委員會的批準（批號：bc20240007）。該試驗因不與患者直接接觸，不涉及患者個人隱私而獲得知情同意豁免許可。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標 收集133 例符合入組標準患者的臨床特征，包括年齡、月經狀態、原發灶術式、病理類型、組織學分級、原發灶術后美國癌癥聯合委員會（AJCC）分期、腋窩淋巴結轉移、遠處轉移部位、哌柏西利聯合藥物、哌柏西利解救治療線數、哌柏西利進展后治療方案等基本資料。

1.2.2 療效評價及主要終點事件 該研究療效評價依據實體瘤治療效果評價標準（RECIST）1.1[7]，主要觀察指標包括無進展生存時間（progression-free survival，PFS）及總生存時間（overall survival，OS）。PFS 定義為哌柏西利進展后開始換用另一治療方案的時間至經評估后明確疾病進展或雖未進展但因各種原因死亡的時間。OS 定義為哌柏西利進展后開始換用另一治療方案的時間至因任何原因死亡的時間；哌柏西利進展或治療失敗是指在使用哌柏西利治療期間經評估后明確疾病進展。HR 和HER2 的狀態根據ASCO 指南定義[8]。

1.2.3 隨訪 所有患者均采用住院、門診病歷或電話的方式進行隨訪。隨訪信息包括治療方案、定期復查結果、生存情況。隨訪起點為哌柏西利進展后開始換用另一種治療方案的時間。隨訪截至2023 年4 月1 日，中位隨訪時間為14.0（0.5～61.1）個月。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0、GraphPad Prism 8 軟件進行統計學分析。采用χ2檢驗、Fisher 確切概率法比較化療組、內分泌±靶向治療組患者的基本差異；采用Kaplan-Meier 生存分析法，Log-rank 檢驗組間差異；采用單因素和多因素Cox 比例風險回歸模型分析影響PFS、OS 預后的獨立因素。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本特征

共133 例患者納入研究，90 例（7.7%）接受化療，43 例（32.3%）接受內分泌±靶向治療。化療組中48 例使用含紫杉醇類方案，42 例使用不含紫杉醇類方案；內分泌±靶向治療組中25 例（58.1%）接受單純內分泌治療，18 例（41.9%）接受內分泌聯合靶向藥物治療，靶向藥物包括CDK4/6i（阿貝西利6 例、哌柏西利3 例）、依維莫司（PI3Ki）3 例、HDACi（西達苯胺）5 例、afuresertib（AKTi）1 例，表1。

表1 哌柏西利治療失敗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者基線特征

66.2%（88/133）患者在解救治療三線及以后使用哌柏西利，72.2%（96/133）患者在使用哌柏西利前已行解救化療。57.9%（77/133）患者使用哌柏西利聯合芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）類藥物。69.2%（92/133）患者轉移器官數目多于3 個。列出兩組患者的基線特征，兩組患者在納入的各項基本信息中均不存在統計學差異。解救治療一線、二線、多線接受哌柏西利治療患者的中位受益時間分別為6.9（1～40）、6.84（1～20）、4.12（1～25）個月，表1。

隨訪截至2023 年4 月1 日，化療組及內分泌±靶向治療組所有患者均出現疾病進展。化療組中59 例（65.6%）患者死亡、28 例（31.1%）患者生存；內分泌±靶向治療組中20 例（46.5%）患者死亡、17 例（39.5%）患者生存。

2.2 生存分析

接受內分泌±靶向治療患者的PFS、OS 均長于接受化療者，化療組、內分泌±靶向治療組的中位PFS分別為3.2、4.9 個月（P=0.017），中位OS 分別為18.2、21.5 個月（P=0.019），差異具有統計學意義（圖1）。

圖1 全人群中化療組vs.內分泌±靶向治療組生存分析

2.3 亞組生存分析

解救治療一、二線使用哌柏西利、使用哌柏西利前未接受解救化療、哌柏西利進展時遠處轉移部位數目≤3 個亞組中內分泌±靶向治療組PFS、OS 均長于化療組，差異均具有統計學意義（表2）。化療組中選用含紫杉醇方案對比不含紫杉醇方案生存結果無統計學差異，中位PFS：3.7 個月vs.2.7 個月（P=0.757），中位OS：18.0 個月vs.18.0 個月（P=0.946）；內分泌±靶向治療組中選用單純內分泌治療對比內分泌聯合靶向治療生存情況差異無統計學意義，中位PFS：3.6 個月vs.5.3 個月（P=0.726），中位OS：26.0 個月vs.21.0 個月（P=0.439，表2）。

表2 亞組生存分析結果

2.4 預后分析

使用Cox 回歸模型評估PFS、OS 預后影響因素。單因素分析結果見表3。為消除混雜因素，將P＜0.15變量包含在多因素Cox 回歸分析模型中。多因素分析結果僅見數值上差異，而差異無統計學意義的PFS、OS 獨立危險因素，見表4、5。

表4 哌柏西利治療失敗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS相關多因素Cox 回歸分析

表5 哌柏西利治療失敗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者OS 相關多因素Cox 回歸分析

3 討論

本研究顯示，哌柏西利治療失敗患者中67.7%首選化療作為解救策略。這與Li 等[6]的真實世界回顧性研究結果相似（73.5%）。這可能與本研究未對哌柏西利使用線數進行限制，既往多線治療失敗后，患者全身腫瘤負荷重等基線特征有關。近幾年解救治療一線即接受CDK4/6i 治療患者的比例較前明顯升高[9]，醫師對哌柏西利治療失敗后方案的選擇可能會發生改變。

本研究證實哌柏西利治療失敗后接受內分泌±靶向藥物患者的生存獲益大于接受化療者，尤其在解救治療一、二線使用哌柏西利、全身腫瘤負荷小及未接受解救化療藥物預治療亞組中。上述亞組中接受內分泌±靶向藥物組患者的中位OS 明顯長于接受化療藥物組，至隨訪終止日期時內分泌治療亞組中多數患者生存，而化療組多數患者已明確死亡。Sawaki 等[4]、Martin 等[5]的研究結果與本文相似，相對其他種類靶向藥物，換用另一種CDK4/6i 生存獲益最大。本文研究未獲得靶向藥物的選擇與生存獲益相關的結論，可能與病例數目有限相關。

近年多項前瞻性研究顯示，哌柏西利治療失敗后換用另一種CDK4/6i 或其他靶向藥物聯合內分泌治療對CDK4/6i 已耐藥患者均可獲得較好的療效[10-13]。這些試驗的設計是基于對CDK4/6i 耐藥機制的認識。目前研究認為CDK4/6i 耐藥主要與RB 基因突變、RB 缺失使CDK4/6i 失去靶點[2]；cyclinE-CDK2 軸旁路激活促進細胞周期完成G1/S 期轉換[14]；PI3K/AKT/mTOR 通路過度活化使得Cyclin D1 和CDK4 翻譯增加，蛋白表達水平顯著升高，腫瘤增殖持續加速，脫離CDK4/6i 控制等方面相關[15]。

綜合考慮患者的經濟條件、治療效果、不良反應等因素，本文研究結果提示哌柏西利治療失敗的患者更應選擇內分泌±靶向治療。然而本研究也存在一定的局限性：回顧性研究影響因素較多，本研究為單中心結果，受病例數目及臨床醫師治療選擇偏好等方面限制。故今后仍需大型的前瞻性研究或臨床試驗進行探究。

本文無影響其科學性與可信度的經濟利益沖突。