乳腺癌合并間質(zhì)性肺疾病患者的臨床特征及治療情況

王環(huán)，李惠平，宋國(guó)紅，邸立軍，邵彬，姜晗昉，梁旭，嚴(yán)穎，張如艷，冉然，張嘉揚(yáng)，劉雅昕，劉笑然，王晶

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100000

OncolProg,2024,22(3)

間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎和間質(zhì)纖維化為基本病理改變，以活動(dòng)性呼吸困難、X 線胸片示雙肺彌漫陰影、限制性通氣障礙、肺彌散功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同疾病群構(gòu)成的病理實(shí)體的總稱[1]。ILD 的病因錯(cuò)綜復(fù)雜，化療、放療及靶向治療是病因之一。藥物引起ILD 的診斷比較困難[2]，需排除器質(zhì)性病變，嚴(yán)重者常合并呼吸衰竭，危及患者生命，因此一旦確診應(yīng)及時(shí)干預(yù)。本研究對(duì)乳腺癌患者經(jīng)抗腫瘤藥物治療后發(fā)生ILD 的臨床特征及治療情況進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015 年9 月至2021 年12 月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的乳腺癌合并ILD 患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為乳腺癌。②使用過抗腫瘤藥物，并且停藥后癥狀好轉(zhuǎn)。③ILD 臨床癥狀主要為咳嗽、呼吸困難，部分患者伴發(fā)熱（﹤38.5 ℃）；肺部聽診呼吸音增粗或存在小爆裂音；胸部CT 多表現(xiàn)為雙肺對(duì)稱性分布、彌漫性磨玻璃影，可伴或不伴有絮狀影、條索影；肺功能檢查一般表現(xiàn)為肺限制性通氣障礙、低氧血癥及一氧化碳彌散能力下降。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺部感染、腫瘤進(jìn)展、肺栓塞、心力衰竭及放射性肺炎等臨床表現(xiàn)類似的疾病，及其他原因?qū)е碌腎LD[2]。依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入76 例乳腺癌合并ILD 患者，年齡36～72 歲，中位年齡61.9 歲，年齡﹤60 歲46 例，≥60 歲30 例；早期乳腺癌6 例，進(jìn)展期乳腺癌70 例；Luminal A 型18 例，Luminal B 型[人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性]27 例，Luminal B 型（HER2 陽性）12 例，三陰性乳腺癌14例，HER2 過表達(dá)型5 例；肺轉(zhuǎn)移32 例，其他部位轉(zhuǎn)移38 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 資料收集

收集76 例乳腺癌合并ILD 患者的病歷資料，包括患者年齡、Luminal 分型、腫瘤分期、不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）分級(jí)、臨床表現(xiàn)、治療方法、檢查結(jié)果、ILD 發(fā)生及治愈情況等。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀及體征

76 例乳腺癌合并ILD 患者中，9 例（11.8%）乳腺癌合并ILD 患者無明顯臨床癥狀（完善評(píng)效檢查發(fā)現(xiàn)），其余67 例（88.2%）患者均有臨床癥狀，主要表現(xiàn)為胸悶、憋氣、咳嗽、乏力、低熱等，其中41 例（53.9%）患者存在單一癥狀，26 例（34.2%）患者存在2 種及以上癥狀。

76 例乳腺癌合并ILD 患者的體征無明顯特異性，其中9 例（11.8%）患者雙肺底可聞及干啰音，其余67 例患者雙肺未聞及異常。

2.2 檢查結(jié)果

76 例乳腺癌合并ILD 患者行胸部CT 檢查，均呈現(xiàn)不同程度的間質(zhì)改變，其中44 例（57.9%）患者可見雙肺或單側(cè)肺紋理增粗，不規(guī)則片絮影；25例（32.9%）患者主要表現(xiàn)為多發(fā)磨玻璃影或不規(guī)則實(shí)變影；7 例（9.2%）患者雙肺紋理明顯增重、模糊，可見彌漫條索影。

76 例乳腺癌合并ILD 患者在出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)疾病癥狀或行胸部CT 檢查發(fā)現(xiàn)ILD 時(shí)，同時(shí)進(jìn)行了病原學(xué)檢測(cè)，排除了病毒或細(xì)菌等所致的肺部感染。其中，52 例（68.4%）患者因憋氣進(jìn)行了血?dú)夥治觯蟛糠只颊弑憩F(xiàn)為不同程度的低氧血癥[60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）≤動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）﹤90 mmHg]和Ⅰ型呼吸衰竭[PaO2﹤60 mmHg，動(dòng)脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）﹤45 mmHg]，少見Ⅱ型呼吸衰竭（PaO2﹤60 mmHg，PaCO2﹥50 mmHg），其中34 例（44.7%）患者存在低氧血癥，16 例（21.1%）患者合并Ⅰ型呼吸衰竭，2 例（2.6%）患者存在多發(fā)肺轉(zhuǎn)移合并Ⅱ型呼吸衰竭。

2.3 抗腫瘤藥物的使用、ILD 的發(fā)生及治愈情況

76 例乳腺癌合并ILD 患者中，早期乳腺癌6 例（7.9%），進(jìn)展期乳腺癌70 例（92.1%）；存在肺轉(zhuǎn)移32 例（42.1%），發(fā)生ILD 時(shí)間27～1431 天，中位時(shí)間82.5 天；接受系統(tǒng)性化療46 例（60.5%），其中紫杉類藥物27 例（35.5%）[多西他賽17 例（22.4%）、紫杉醇9 例（11.8%）、白蛋白紫杉醇1 例（1.3%）]、吉西他濱6 例（7.9%）、長(zhǎng)春瑞濱5 例（6.6%）、卡培他濱3 例（3.9%）、表柔比星+環(huán)磷酰胺3 例（3.9%）、多柔比星脂質(zhì)體1 例（1.3%）、依托泊苷1 例（1.3%），靶向藥物27 例（35.5%），其中雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制劑依維莫司20 例（26.3%）、周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）4/6 抑制劑5 例（6.6%）[阿貝西利2 例（2.6%）、哌柏西利3 例（3.9%）]、曲妥珠單抗2 例（2.6%），恩美曲妥珠單抗2 例（2.6%），內(nèi)分泌藥物氟維司群1 例（1.3%）；紫杉類藥物ILD 發(fā)生情況最多，ILD 發(fā)生時(shí)間20～260天，中位時(shí)間82 天；靶向藥物中依維莫司ILD 發(fā)生情況最多，ILD 發(fā)生時(shí)間10～234 天，中位時(shí)間89天；內(nèi)分泌藥物ILD發(fā)生情況最少。（表1）

表1 抗腫瘤藥物的使用、ILD 的發(fā)生及治愈情況

2.4 治療情況

76 例乳腺癌患者均通過胸部CT 檢查發(fā)現(xiàn)合并ILD，9 例患者CTCAE 分級(jí)為1 級(jí)，因其無臨床癥狀未行特殊治療，密切觀察病情，其中8 例患者停止原方案治療，1 例患者口服依維莫司過程中行胸部CT 檢查考慮間質(zhì)改變（圖1A、圖1B），暫停依維莫司治療；2 周后復(fù)查胸部CT 結(jié)果提示右肺上葉多發(fā)不規(guī)則片絮狀影密度減低、消失（圖1C、圖1D），繼續(xù)口服依維莫司治療；每2 周復(fù)查胸部CT結(jié)果提示病情穩(wěn)定，未見間質(zhì)性改變加重。9 例CTCAE 1 級(jí)患者的ILD 治愈時(shí)間7～21 天，中位治愈時(shí)間11 天。

圖1 CTCAE分級(jí)為1級(jí)乳腺癌合并ILD患者的胸部CT檢查結(jié)果

76 例乳腺癌合并ILD 患者中，67 例患者出現(xiàn)ILD 后立即停止使用抗腫瘤藥物，其中59 例CTCAE 分級(jí)為2 級(jí)（圖2），均給予靜脈滴注甲潑尼龍或者口服醋酸潑尼松片0.5～1.0 mg/（kg·d），32例患者同時(shí)口服或靜脈滴注抗生素治療，ILD 治愈時(shí)間19～93 天，中位治愈時(shí)間42 天。

圖2 CTCAE分級(jí)為2級(jí)乳腺癌合并ILD患者的胸部CT檢查結(jié)果

76 例乳腺癌合并ILD 患者中，8 例患者CTCAE分級(jí)為3級(jí)（圖3），給予吸氧、止咳等對(duì)癥治療，采用糖皮質(zhì)激素治療，靜脈滴注甲潑尼龍1～2 mg/（kg·d），并根據(jù)病情逐漸減量，之后改為口服醋酸潑尼松片0.5～1.0 mg/（kg·d）治療，治療1個(gè)月癥狀緩解后每2周減量10 mg，從20 mg開始，每周減少5 mg直至停藥，ILD治愈時(shí)間37～179天，中位治愈時(shí)間57天。

圖3 CTCAE分級(jí)為3級(jí)乳腺癌合并ILD患者的胸部CT檢查結(jié)果

76 例乳腺癌合并ILD 患者經(jīng)過0.25～3.00 個(gè)月積極治療后ILD 情況均明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT 顯示病變明顯吸收。

3 討論

ILD 屬于抗腫瘤藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件，可發(fā)生于抗腫瘤治療期間或治療后。在治療過程中發(fā)生ILD 后中斷治療，對(duì)于早期乳腺癌患者可能會(huì)延遲手術(shù)，對(duì)于晚期乳腺癌患者可能會(huì)影響患者預(yù)后[3]。

藥物所致ILD 是指由不同機(jī)制的藥物引起的彌漫性肺疾病，具有多樣化的臨床表現(xiàn)及特征，其中以肺泡、肺間質(zhì)和肺小血管的炎癥和纖維化為主要臨床表現(xiàn)[4]。不同藥物引起ILD 的發(fā)病情況不同，多數(shù)藥物的劑量、療程和肺毒性之間缺乏必然的聯(lián)系，因此在臨床治療的決策中，藥物的選擇以及定期進(jìn)行胸部CT 檢查至關(guān)重要[5-6]。乳腺癌治療藥物所致ILD 的發(fā)生率為10%～20%，包括化療藥物、靶向藥物、內(nèi)分泌治療藥物、免疫治療藥物等[7-9]。

本研究中，所有患者發(fā)病初期化驗(yàn)檢查排除了感染及其他因素，均為化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療過程中出現(xiàn)肺間質(zhì)改變，因此考慮與抗腫瘤藥物相關(guān)。引起ILD 的藥物主要以化療和靶向藥物為主，化療藥物中主要以紫杉類、吉西他濱化療藥物為主，而紫杉類中以多西他賽為主，分析原因可能為多西他賽對(duì)肺的損傷具有劑量依賴性，同時(shí)與其他化療藥物聯(lián)用時(shí)，多西他賽導(dǎo)致的肺損傷風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，吉西他濱導(dǎo)致的間質(zhì)性肺改變也較常見。本研究中吉西他濱引起ILD 的時(shí)間為22～112 天，中位時(shí)間46 天，考慮其危險(xiǎn)因素為合并基礎(chǔ)肺疾病、聯(lián)合其他化療方案及胸部放療史，與相關(guān)臨床研究結(jié)果一致[10-13]。內(nèi)分泌治療一直是HR（+）乳腺癌治療的重要基石；近年來，以CDK4/6 抑制劑、磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）抑制劑、組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制劑、抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等為代表的新型抗腫瘤藥物給HR（+）晚期乳腺癌患者帶來更多選擇和更長(zhǎng)的生存時(shí)間。BOLERO-2 隨機(jī)Ⅲ期臨床研究[14]表明，與安慰劑組相比，依維莫司組的中位無進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)了6 個(gè)月，依維莫司的推薦起始劑量為每日口服10 mg；ILD 的發(fā)生率為12%，其中2%的患者CTCAE 分級(jí)為3 級(jí)，未發(fā)生4 級(jí)不良事件。TAMRAD 研究[15]表明，ILD 的總發(fā)生率為17%，其中2%的患者CTCAE 分級(jí)為3 或4 級(jí)。本研究使用依維莫司的起始劑量為5 mg，仍有部分患者出現(xiàn)ILD，但大多患者CTCAE 分級(jí)為2～3 級(jí)，經(jīng)過積極對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，未發(fā)生4 級(jí)不良事件。

本研究結(jié)果顯示，2 例阿貝西利治療后發(fā)生ILD 患者中，1 例CTCAE 分級(jí)為2 級(jí)，1 例CTCAE分級(jí)為3 級(jí)，其中1 例合并嚴(yán)重肺轉(zhuǎn)移、Ⅱ型呼吸衰竭；3 例哌柏西利治療后發(fā)生ILD 患者中，2 例CTCAE 分級(jí)為2 級(jí)，1 例CTCAE 分級(jí)為1 級(jí)的患者無明顯臨床癥狀，治療至今（3 年余），癥狀無加重；2 例恩美曲妥珠單抗治療后發(fā)生ILD 患者中，1例CTCAE 分級(jí)為1 級(jí)，1 例CTCAE 分級(jí)為3 級(jí)。因此，隨著CDK4/6 抑制劑（哌柏西利、阿貝西利等）、ADC（恩美曲妥珠單抗、維迪西妥單抗、戈沙妥珠單抗、德曲妥珠單抗等）被廣泛應(yīng)用于臨床，需要密切監(jiān)測(cè)患者胸部CT[16-17]。

本研究總結(jié)關(guān)于乳腺癌患者使用抗腫瘤藥物導(dǎo)致的ILD 的治療原則：對(duì)于無癥狀、胸部CT 提示間質(zhì)性改變的患者（CTCAE 1 級(jí)）不需要特殊處理，根據(jù)實(shí)際情況可酌情繼續(xù)原方案治療，定期復(fù)查胸部CT，密切觀察病情變化；對(duì)于呼吸道癥狀輕微、影像學(xué)及肺功能輕度異常患者（CTCAE 2級(jí)），首先停用相關(guān)的抗腫瘤藥物，予以靜脈滴注或口服激素治療，病情緩解后逐漸減量，療程2～4周，酌情聯(lián)用抗生素治療；對(duì)于呼吸困難明顯或影像學(xué)表現(xiàn)較重的患者（CTCAE 3 級(jí)），建議靜脈滴注激素治療，逐漸減量；激素治療同時(shí)應(yīng)預(yù)防性使用抗肺孢子菌肺炎及真菌感染的藥物；對(duì)于年齡較大的患者需慎重選擇治療方式，激素減量時(shí)要適當(dāng)減慢速度，同時(shí)預(yù)防并發(fā)癥。

邵彬等[18]在2020 年發(fā)表的《乳腺癌治療相關(guān)肺損傷診治共識(shí)》中描述了肺損傷的診斷、治療標(biāo)準(zhǔn)。但對(duì)于抗腫瘤藥物所致的ILD，目前尚缺乏國(guó)際共識(shí)及指南。因此，掌握抗腫瘤藥物引起ILD 的臨床特征及治療方法，并有針對(duì)性地為乳腺癌合并ILD 患者選擇適宜的治療方案，既可以增加藥物療效，也可以減少藥物的不良反應(yīng)，改善患者預(yù)后。