程序性死亡受體1 抑制劑在皮膚鱗狀細胞癌和基底細胞癌中的研究進展

言子琪，陳斯泰

1 大連醫科大學研究生院，遼寧 大連 116000

2 泰州市人民醫院皮膚科，江蘇 泰州 225300

皮膚鱗狀細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC）和基底細胞癌（basal cell carcinoma，BCC）屬于非黑色素瘤皮膚癌（non-melanoma skin cancer，NMSC），NMSC 還包括乳腺外佩吉特病、默克爾細胞癌和皮膚附件癌等，其中cSCC 和BCC是最常見的兩大皮膚惡性腫瘤[1]。研究表明，約75%的NMSC 是BCC，20%是cSCC[2]。由于人類壽命延長、紫外線暴露量增加等因素，NMSC 的發病率逐年增加[3-4]。大多數cSCC 和BCC 患者的預后較好，目前的治療方案包括手術切除、放化療和免疫治療，手術切除是一線治療方法，Mohs 手術是高危復發患者的標準手術方法[5-6]。但對于少數患者，常規治療后的復發風險較大，預后較差，一部分cSCC 和BCC 可能進展為需要全身治療的局部晚期/轉移性腫瘤，基于此，可采取化療、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑和Hedgehog 信號通路抑制劑（Hedgehog inhibitor，HHI）等治療，但治療效果有限，易出現耐藥性且存在較大的不良反應。EGFR 是一種酪氨酸激酶，高達43%的晚期鱗狀細胞癌中EGFR 呈過表達[7-8]。目前臨床主要使用的EGFR 抑制劑包括西妥昔單抗、帕尼單抗，已被證實對晚期、轉移性鱗狀細胞癌患者有效[6]，但其有效率較低且易發生耐藥性[9-10]。另有研究證實，BCC 的發病機制與Hedgehog 信號通路密切相關，Hedgehog 信號傳遞受靶細胞膜上兩種受體——補綴同源物（patched homolog，PTCH）和平滑蛋白（smoothened，SMO）調控[11]。HHI 的開發是晚期BCC 患者治療的突破性進展，包括維莫德吉（Vismodegib）和索尼德吉（Sonidegib）等。當局部晚期/轉移性BCC 患者的手術和/或放療效果不理想時，可以口服HHI 治療[12]。然而，這些藥物容易出現耐藥性并且存在較嚴重的不良反應（例如肌肉痙攣、脫發、味覺障礙等），難以長期應用[13-14]。

目前程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑西米普利單抗（Cemiplimab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和納武利尤單抗（Nivolumab），已成為不適合手術或放療的轉移性/局部晚期cSCC 患者的一線全身治療藥物，也是對HHI 耐藥或不耐受的晚期/轉移性BCC 患者的首選治療藥物。其中西米普利單抗是美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）/歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準的第一個治療晚期/轉移性cSCC患者的全身治療藥物[15]，后來也被批準應用于對HHI 耐藥或不耐受的晚期/轉移性BCC 患者[16]，為這些患者提供了新的治療選擇。本文對PD-1抑制劑在cSCC 和BCC 中的研究進展進行綜述。

1 PD-11 抑制劑的作用機制

PD-1 主要在活化的T 細胞/B 細胞、自然殺傷T 細胞、巨噬細胞中表達[17]。PD-1 的配體包括程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）和程序性死亡受體配體2（programmed cell death 1 ligand 2，PDCD1LG2，也稱PD-L2），主要為PD-L1。PD-1 與其配體結合可導致T 細胞和B 細胞效應功能被抑制，使表達這些配體的腫瘤細胞能夠避免被免疫系統破壞。PD-1 抑制劑與PD-L1/PD-L2 的結合已被證明可以逆轉這一機制，PD-1 抑制劑可與活化的T 細胞、B 細胞和巨噬細胞上表達的PD-1 結合，阻斷其與PD-L1 和PD-L2 的相互作用[18]。PD-1 抑制劑屬于免疫檢查點抑制劑，作用在外周組織發揮抗腫瘤作用，可控制局部炎癥反應并逆轉免疫耐受[19]。既往多項研究證實PD-1 抑制劑在不同類型的晚期惡性腫瘤中表現出持久的反應[20-23]。

2 PD-1 抑制劑在cSCC 中的研究進展

2.1 西米普利單抗

西米普利單抗最早被批準用于局部晚期/轉移性cSCC 的治療，Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗已證實其具有確切的療效，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為41.1%～49.2%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為64.3%～79.5%，1 年無進展生存率為47.4%～58.0%，1 年總生存率為76.1%～93.0%，3 級及以上不良反應發生率為39.3%～50.8%，中位反應時間為1.9～2.3 個月[15,24-25]。

在西米普利單抗的臨床應用中，ORR、DCR 略優或基本持平于臨床試驗；在不良反應方面，臨床應用中嚴重不良反應發生率和因此造成的治療中斷率均略高于Ⅱ期臨床試驗[26-27]。晚期cSCC 患者往往年齡較大，合并其他疾病的概率更高。Valentin 等[28]研究中的嚴重不良反應均發生在年齡﹥65 歲的患者中，因此在實際臨床工作中決定治療方案前對老年患者進行評估是很有必要的；該研究還指出，25%的老年患者未發生任何不良反應，這意味著潛在的不良反應不應該成為不治療的理由。

Baggi 等[26]研究納入了被臨床試驗所排除的同時患有活動性自身免疫疾病、淋巴增生性疾病和其他感染性疾病的特殊患者人群，結果顯示，這些患者的應答率仍與臨床試驗相當，該研究的亞組分析結果顯示，合并淋巴增生性疾病的患者具有更高的ORR。Dumann 等[29]病例報道分析1 例同時患有晚期cSCC 和BCC 并伴有肺部轉移的患者，在接受規范療程西米普利單抗治療后，cSCC 和BCC均消退，肺部轉移灶完全緩解。隨訪4 個月后，仍然處于完全緩解狀態。說明PD-1 抑制劑可能在某些共病患者的治療中具有高度可行性。

2.2 帕博利珠單抗

臨床試驗顯示，帕博利珠單抗治療cSCC 的ORR 為34.3%～42.1%，DCR 為52.4%～59.6%，1 年無進展生存率為32.4%，1 年總生存率為60.3%～75.5%，3 級以上不良反應占所有不良反應的5.7%～7.0%，中位反應時間為1.5～2.1 個月[30-31]。

在臨床應用中，Degache 等[32]報道了2 例無法手術的局部晚期/轉移性cSCC 患者，在西妥昔單抗、卡鉑等治療無效的情況下接受了帕博利珠單抗治療，1～2 個治療周期后發現腫瘤顯著縮小，后續治療過程中腫瘤持續縮小，未出現不良反應。van Baar 等[33]報道了1 例多次復發的局部晚期cSCC 患者，該患者患有多種基礎疾病，情況較差，在帕博利珠單抗治療4 個周期后，臨床和組織病理學完全緩解，期間未出現不耐受情況。

2.3 納武利尤單抗

一項Ⅱ期臨床試驗顯示，納武利尤單抗治療局部晚期/轉移性cSCC 的ORR 為58.3%，中位無進展生存期為12.7 個月，中位總生存期為20.7 個月，不良反應總發生率為87.5%，3 級及以上不良反應發生率為25.0%[34]。

Blum 等[35]報道了3 例經手術、西妥昔單抗、卡鉑、紫杉醇等治療失敗的轉移性cSCC 患者，經納武利尤單抗治療后，1 例完全緩解，2 例部分緩解，均未發生不良反應，證實了納武利尤單抗對晚期/轉移性cSCC 患者的臨床治療效果和耐受性均較好。

一項回顧性研究橫向對比了3 種PD-1 抑制劑治療cSCC 的療效，結果顯示，3 種PD-1 抑制劑的反應率相似：西米普利單抗為46.2%，帕博利珠單抗為42.9%，納武利尤單抗為33.3%[36]。另一項研究也顯示以上3 種藥物的治療反應率相似，并提出原發部位位于腿部以及血清乳酸脫氫酶水平較高的患者治療效果較差[37]。

3 PD-11 抑制劑在BCC 中的研究進展

3.1 西米普利單抗

一項Ⅱ期臨床試驗顯示，西米普利單抗治療局部晚期BCC 的ORR 為32%，中位反應時間為4.3個月，疾病控制率為80%[38]。后續長期隨訪結果顯示，所有患者的中位無進展生存期為16.5 個月[39]。

其他研究還報道了西米普利單抗臨床應用的案例，1 例反復手術的晚期BCC 患者不耐受HHI治療，腫瘤進展后接受了規范劑量西米普利單抗治療，在停用西米普利單抗約8 周后，發現患者病情進展，病變形態暫時輕微惡化，紅斑和結痂加重。然而，隨著數周的進展，在停止西米普利單抗治療約32 周后，病變出現了持續自發改善[40]。西米普利單抗的長期臨床效果可能得益于記憶T 細胞的形成，進而產生了持續的抗腫瘤效果[41]。

3.2 帕博利珠單抗

一項初步研究顯示，帕博利珠單抗治療晚期BCC 的ORR 為44.4%，中位反應時間為3.1 個月，1年無進展生存率為62.0%，1年總生存率為89.0%[42]。

Delaitre 等[43]研究報道了1 例同時患有頭頂cSCC、左鼻孔BCC 和胸骨Bowen 病的患者，影像學檢查顯示，頸部和腮腺淋巴結受累，帕博利珠單抗治療3 個療程后，3 種腫瘤均消退，cSCC 在11 個療程后、BCC 在7 個療程后、Bowen 病在10 個療程后完全緩解。Fischer 等[44]報道了1 例經HHI 治療后進展的BCC 肺轉移患者，在接受帕博利珠單抗治療5 個周期后，CT 掃描顯示所有腫瘤病灶幾乎完全緩解。同時腫瘤細胞中PD-L1 表達缺失，這是第1 例報道轉移性BCC 患者在腫瘤細胞上無PD-L1 表達的情況下對帕博利珠單抗治療產生特殊反應，說明缺乏PD-L1 表達的腫瘤也可能對PD-L1 抑制劑有潛在的反應。

3.3 納武利尤單抗

一項Ⅱ期臨床試驗顯示，納武利尤單抗治療晚期BCC 的ORR 為31.3%，中位反應時間為5.3 個月，中位無進展生存期為10.8 個月，1 年總生存率為95.0%；不良反應發生率為28.1%，多為2 級或3級，最常見的不良反應為結腸炎、肺炎、肌炎等，3～4 級不良反應占所有不良反應的40.6%[45]。Ikeda 等[46]報道了1 例對HHI 耐藥的轉移性BCC 患者在使用納武利尤單抗后實現了腫瘤快速消退（治療1 個月時幾乎完全緩解）。

以上研究結果說明，PD-1 抑制劑是對晚期/轉移性BCC 或cSCC 患者具有確切臨床療效的抗腫瘤藥物。但關于該類藥物的臨床研究仍較少，期待未來有更多的研究報道，從而更好地指導臨床治療。

4 PD-1 抑制劑的安全性

由于cSCC 和BCC 多發生在高齡且合并癥較多人群，藥物的安全性是臨床面臨的重要挑戰。在上述臨床試驗中，不同PD-1 抑制劑的不良反應高度相似。大多數不良反應為1～2 級，發生率較高，多為疲勞、腹瀉、瘙癢、虛弱和關節痛等，3～4 級不良反應發生率較低，主要為結腸炎、肺炎、腎上腺功能不全等，因不良反應而停止治療的患者較少，治療相關的死亡患者很少。

出現不良反應時可以采取全身免疫抑制劑或糖皮質激素進行控制，一般情況下，對于出現3 級不良反應且經免疫抑制劑或糖皮質激素無法控制的患者應永久停止治療，不建議減少PD-1 抑制劑的劑量[47]。

在實際病例報道中，PD-1 抑制劑顯示出略高于臨床試驗的不良反應發生率。晚期/轉移性BCC 或cSCC 高齡患者居多，身體一般情況較差，合并癥較多，這可能是實際不良反應較多的原因。推薦在決定治療方案前進行詳細的老年醫學評估，以降低不良反應發生風險，提高生存率，既往研究已明確老年醫學評估能夠預測異質性腫瘤人群中嚴重的化療相關不良反應[28,48]。

5 小結與展望

在cSCC 的治療方面，各臨床試驗證實了幾種PD-1 抑制劑的有效性、低耐藥性和安全性。幾種藥物的橫向對比分析數據仍較少，初步結果顯示，西米普利單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗的治療效果可能差異不大。BCC 的臨床試驗正在逐漸完善，目前的結果顯示了其確切的臨床療效，可以作為對HHI 耐藥或不耐受的晚期/轉移性BCC 患者的可靠治療方案。

對于部分同時患有cSCC 和BCC 的患者，在常規治療方案無效或無法進行時，應用PD-1 抑制劑可能會對兩種腫瘤都有較好的效果，合并其他疾病（例如淋巴增生性疾病、Bowen 病等）的患者使用PD-1 抑制劑可能也會獲得額外收益。

PD-1 抑制劑是晚期/轉移性cSCC 和BCC 患者的一種新的治療選擇，一系列研究證實了其具有有效性和安全性。嚴重不良反應可以通過聯合全身糖皮質激素或免疫抑制劑等來改善，然后繼續進行治療?？傊?，PD-1 抑制劑是治療晚期/轉移性cSCC 和BCC 患者的有效方法。