MAFLD相關(guān)肝硬化門靜脈血栓形成的臨床特征及危險(xiǎn)因素分析*

劉 菲,鐘 黃,魏 尉,黃 忠

(自貢市第一人民醫(yī)院消化科,四川自貢 643000)

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD) 是一類代謝功能障礙所致的肝臟疾病,目前是全球最常見的慢性肝病,已成為肝硬化及肝癌發(fā)生的主要病因。研究表明,MAFLD與冠心病、結(jié)腸癌、乳腺癌、慢性腎臟病、糖尿病、高脂血癥和代謝綜合征等的發(fā)生密切相關(guān)[1-2],與MAFLD相關(guān)的肝硬化及肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患病率也在迅速上升[3],極大危害人類健康。

MAFLD相關(guān)肝硬化會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥,包括消化道出血、腹水、門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)、感染、HCC等,嚴(yán)重影響患者預(yù)后[4-5]。PVT是指門靜脈主干和(或)主干分支內(nèi)血栓形成,可延伸至脾、腸系膜上靜脈,從局部無癥狀的血管阻塞到門靜脈血流完全阻斷。急性血栓形成可導(dǎo)致門靜脈壓力驟增,并發(fā)靜脈曲張破裂出血、急性腸缺血壞死;慢性PVT可逐漸導(dǎo)致門靜脈閉塞或門靜脈海綿樣變性,進(jìn)一步增加門靜脈壓力,影響預(yù)后[6]。有研究發(fā)現(xiàn),MAFLD相關(guān)肝硬化發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)較其余病因的肝硬化明顯增加,MAFLD是肝硬化PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。這可能與MAFLD的發(fā)病機(jī)制有關(guān),MAFLD的特征性表現(xiàn)為代謝異常,體內(nèi)脂肪組織巨噬細(xì)胞產(chǎn)生眾多促炎細(xì)胞因子,導(dǎo)致肝細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷、肝細(xì)胞凋亡,從而使肝臟內(nèi)存在持續(xù)慢性炎癥,同時(shí)胰島素抵抗、血小板功能的增加及多種凝血因子的異常活化導(dǎo)致體內(nèi)呈高凝狀態(tài)[8-10]。此外,多項(xiàng)研究證實(shí)MAFLD與心腦血管疾病密切相關(guān)[7],這與內(nèi)皮功能障礙存在一定關(guān)系,而這有可能也會(huì)加重門靜脈血管內(nèi)皮損傷。研究MAFLD相關(guān)肝硬化PVT形成的臨床特征及危險(xiǎn)因素,有利于早期對于MAFLD進(jìn)行干預(yù)及管理,減少并發(fā)癥的發(fā)生,改善生存率。但目前國內(nèi)外鮮有對MAFLD相關(guān)肝硬化發(fā)生PVT的相關(guān)危險(xiǎn)因素的報(bào)道[11-12]。本研究探討MAFLD相關(guān)肝硬化PVT形成的臨床特征及危險(xiǎn)因素,對臨床診療評估、早期治療PVT及高危患者的隨訪管理有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月至2023年6月本院收治的120例MAFLD相關(guān)肝硬化患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)飲酒折合乙醇量男性<30 g/d,女性<20 g/d;(2)年齡>18歲;(3)肝硬化患者均經(jīng)腹部超聲、CT或MRI診斷,PVT或非PVT患者均經(jīng)腹部超聲、CT或MRI、門靜脈血管造影診斷。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃浴⑺幬?糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤等)、炎癥性腸病、酒精性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、乳糜瀉、庫欣綜合征等導(dǎo)致的肝硬化;(2)目前活躍或疑似HCC,既往肝臟手術(shù)或肝移植,以及妊娠;(3)臨床資料不齊全;(4)有服用抗凝藥物、抗血小板及止血藥物史;(5)血液系統(tǒng)疾病;(6)惡性腫瘤。將患者分為PVT組(n=33)和非PVT組(n=87)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核(倫理[研]2020年第16號),患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

收集患者臨床資料。(1)人口學(xué)資料:性別、年齡、吸煙及飲酒史等;(2)既往史、合并癥、并發(fā)癥:糖尿病、高血壓、冠心病、脾切除史等;(3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):生化指標(biāo)[血清ALT、AST、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,GGT)、總膽紅素(total bilirubin,TBil)、白蛋白(albumin,ALB)、膽汁酸(total bile acids,TBA)、尿酸(uric acid,UA)]、血脂指標(biāo)[總膽固醇(serum total cholesterol,TC)和甘油三酯(triglyceride,TG)]、血常規(guī)指標(biāo)[WBC、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、PLT]、血凝常規(guī)指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time,TT)]、纖維蛋白原(fibrinogen,Fib),計(jì)算Child-Pugh評分[13];(4)影像學(xué)指標(biāo):門靜脈主干內(nèi)徑寬度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基本情況

兩組年齡,性別、吸煙史、飲酒史,合并高血壓、糖尿病,并發(fā)腹水、肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎,內(nèi)鏡下治療史、Child-Pugh 分級比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);而合并冠心病、有脾切除史,并發(fā)食管胃底靜脈曲張、消化道出血及脾功能亢進(jìn)比例比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 血清學(xué)及影像學(xué)結(jié)果比較

PVT組ALT、AST、GGT、TBil、ALB、PT、APTT低于非PVT組(P<0.01),ALP、TBA、UA、TG、WBC、PLT、門靜脈主干內(nèi)徑寬度高于非PVT組(P<0.01),但TC、Hb、TT、Fib比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組血清學(xué)及影像學(xué)結(jié)果比較[M(Q1,Q3)]

2.3 MAFLD相關(guān)肝硬化PVT形成的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

進(jìn)一步將ALT、AST、ALP、GGT、TBil、TBA、ALB、UA、TG、WBC、PLT、PT、APTT、門靜脈主干內(nèi)徑寬度、脾切除史,是否并發(fā)脾功能亢進(jìn)、食管胃底靜脈曲張、消化道出血帶入多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示高水平的TG,并發(fā)脾功能亢進(jìn)和食管胃底靜脈曲張,有脾切除史是MAFLD相關(guān)肝硬化PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表3。

表3 多因素logistic 回歸分析

3 討 論

PVT形成是肝硬化患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,與門靜脈壓力及肝功能損害嚴(yán)重程度相關(guān),且影響肝硬化患者預(yù)后[6]。血流緩慢、局部血管損傷、高凝狀態(tài)是靜脈血栓形成的三要素。門靜脈高壓伴血流速度減低是肝硬化PVT形成的關(guān)鍵因素[14],而食管胃底靜脈曲張、脾功能亢進(jìn)是門靜脈高壓的重要臨床表現(xiàn)。本研究發(fā)現(xiàn),PVT組并發(fā)食管胃底靜脈曲張及脾功能亢進(jìn)比例遠(yuǎn)高于對照(OR=2.704、1.717,P<0.001),可見門靜脈高壓在MAFLD相關(guān)肝硬化PVT的形成中發(fā)揮重要作用。

脾切除史能緩解脾功能亢進(jìn)所致的外周血一系或多系的減少,一定程度上降低門靜脈壓力,但同時(shí)也會(huì)增加PVT形成的風(fēng)險(xiǎn)[15]。本研究顯示,予以脾切除術(shù)后MAFLD相關(guān)肝硬化發(fā)生PVT是對照的5.257倍(P<0.05)。這可能是因?yàn)镸AFLD體內(nèi)纖溶酶原激活物抑制物1和第Ⅷ因子的促凝水平是升高的[14],說明脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致的慢性炎癥的持續(xù)存在、胰島素抵抗、凝血功能障礙使MAFLD體內(nèi)處于高凝狀態(tài)[16]。而脾切除局部血管損傷及脾切除后PLT增加,促使MAFLD相關(guān)肝硬化的PVT形成率急劇升高。脾功能亢進(jìn)后PLT減少,這似乎是PVT形成的保護(hù)性因素。但同時(shí)脾臟也是一個(gè)巨大的免疫器官,有研究發(fā)現(xiàn)脾功能亢進(jìn)后巨噬細(xì)胞的吞噬功能及淋巴細(xì)胞的增殖功能增強(qiáng),這可能加重體內(nèi)的炎癥反應(yīng),同時(shí)脾功能亢進(jìn)所致WBC減少,免疫力低下,易繼發(fā)各種感染,促進(jìn)體內(nèi)血栓形成,但具體作用機(jī)制需進(jìn)一步研究證實(shí)。因此,對于代謝相關(guān)肝硬化患者脾功能亢進(jìn)問題,在關(guān)注PLT減少增加出血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí),也需警惕PVT的形成,同時(shí)對于脾切除的評估應(yīng)更為謹(jǐn)慎。

在門靜脈高壓所致血流減慢的基礎(chǔ)上,MAFLD體內(nèi)的高凝狀態(tài)進(jìn)一步加重PVT的形成。高TG被認(rèn)為是代謝綜合征中的首要因素,在MAFLD進(jìn)程中也發(fā)揮著重要作用[17]。本研究顯示,高水平的TG是MAFLD相關(guān)肝硬化PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.547)。過高的TG會(huì)通過上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中的促炎基因、增加白細(xì)胞活化標(biāo)志物的表達(dá)等引起體內(nèi)急慢性炎癥;而高TG增加血液黏稠度,使血流變緩,促進(jìn)PVT形成。同時(shí),MAFLD的高凝狀態(tài)使肝內(nèi)易形成微血栓,而肝內(nèi)微血栓的形成會(huì)促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展,增加門靜脈壓力,減少血管內(nèi)血流速度[17],進(jìn)一步加重PVT的形成。因此,對于MAFLD需動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清TG水平,及時(shí)調(diào)整生活方式及予以藥物干預(yù),避免PVT的形成,減緩肝硬化進(jìn)展。

綜上所述,MAFLD相關(guān)肝硬化患者的高TG,并發(fā)食管胃底靜脈曲張、脾功能亢進(jìn),有脾切除史是PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此,對于MAFLD相關(guān)肝硬化,應(yīng)密切隨訪TG,及時(shí)予以干預(yù),同時(shí)對于食管胃底靜脈曲張及脾功能亢進(jìn)的患者,應(yīng)關(guān)注其門靜脈情況。