依洛尤單抗對冠心病患者應用藥物球囊后血脂水平及斑塊性質的影響*

孫 濤,閆繼鋒,李永強

(河南省人民醫院心臟中心/鄭州大學華中阜外醫院心內科,鄭州 450003)

斑塊不穩定是導致急性心肌梗死的主要原因之一。脂質核大、炎性浸潤及薄纖維帽是不穩定斑塊的特征[1]。降低低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)可以縮減斑塊負荷,提高斑塊穩定性,是治療冠心病的基礎[2]。他汀類藥物可降低LDL-C水平,減少心血管事件,為患者帶來了很大獲益,但有研究證明他汀類藥物用量增加1倍,只能額外降低6%的LDL-C水平[3]。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)可與LDL-C受體結合,降低LDL-C水平,成為冠狀動脈硬化治療的新靶點[4]。PCSK9抑制劑能在他汀類藥物治療基礎上使LDL-C水平進一步下降60%[5]。藥物涂層球囊因不需要在冠狀動脈中植入任何器械而具有諸多優點,在臨床上得到了廣泛應用。但應用藥物涂層球囊后,如果血脂控制不佳,可能會導致斑塊的積聚增多,進而增加急性血栓形成和血管再次狹窄的發生風險。本研究通過光學相干斷層成像(optical coherence tomography,OCT)評估PCSK9抑制劑依洛尤單抗對冠心病患者藥物球囊植入后斑塊結構及斑塊穩定性的影響,并觀察患者血脂變化情況,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年9月至2022年3月于本院應用藥物球囊后血脂不達標的冠心病患者80例。納入標準:(1)經冠狀動脈造影檢查證實原位血管狹窄>70%,行OCT檢查最小管腔面積<4.0 mm2,并給予藥物球囊介入治療;(2)強化他汀類藥物治療后LDL-C水平仍>1.8 mmol/L;(3)同意參加本臨床研究,并簽署知情同意書。排除標準:(1)對他汀類藥物和/或依洛尤單抗不能耐受者;(2)現在或曾經應用過PCSK9抑制劑者;(3)靶器官既往行支架植入者;(4)血管病變無法完成OCT檢查者;(5)腎小球濾過率<30 mL·min-1·1.73 m-2),嚴重腎功能異常者;(6)合并嚴重基礎疾病,不適合入選者。根據治療方法將入選患者分為對照組(繼續給予原有他汀類藥物治療,n=42)與觀察組(在原有他汀類藥物治療基礎上聯合依洛尤單抗,n=38)。本研究由鄭州大學華中阜外醫院倫理委員會審查并獲批準[2020(06)],遵循《赫爾辛基宣言》和國家相關倫理指導原則。所有參與者在研究開始前已充分了解研究的目的、程序、潛在風險及利益,并簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1治療方法

兩組患者均給予冠心病常規二級預防藥物。對照組繼續給予原有他汀類藥物,觀察組在原有他汀類藥物治療基礎上加用PCSK9抑制劑依洛尤單抗注射液(美國安進公司)140 mg,每兩周1次。

1.2.2觀察指標

(1)兩組患者年齡、性別、BMI、急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)類型、心血管疾病高危因素(高血壓病、糖尿病、吸煙史、家族史)及冠心病二級預防藥物(抗血小板藥物、他汀類藥物、降壓藥、降糖藥和β-受體阻滯劑)使用情況等一般資料。(2)基線、隨訪6、9個月后血脂檢測結果,檢測由醫院檢驗科完成。(3)基線、隨訪9個月后OCT檢查結果。OCT結果分析由兩名獨立技師完成,斑塊成分分析采用統一標準[6],測量并記錄靶病變斑塊負荷、最小管腔面積及最小纖維帽厚度。(4)隨訪期間心肌梗死、靶血管重建、猝死等臨床終點事件及相關藥物不良反應發生情況。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患者的年齡、性別、BMI、ACS類型構成、心血管高危因素(高血壓病、糖尿病、吸煙史、既往卒中史)及冠心病二級預防藥物使用情況比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組血脂水平比較

雙因素重復測量方差分析顯示:LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterin,HDL-C)、三酰甘油(triglyceride,TG)水平在組間、時間及交互作用差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組基線LDL-C、HDL-C、TG水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。隨訪6、9個月后,兩組LDL-C水平和觀察組TG水平均逐漸降低(P<0.05),且觀察組LDL-C水平均明顯低于對照組(P<0.05),但兩組HDL-C和TG水平均無明顯差異(P>0.05),見表2。

表2 兩組不同時間點血脂水平比較

2.3 兩組OCT測量指標比較

兩組基線斑塊負荷、最小纖維帽厚度和最小管腔面積比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。隨訪9個月后,兩組斑塊負荷均低于基線,最小纖維帽厚度、最小管腔面積均高于基線,但僅觀察組組內比較差異有統計學意義(P<0.05);此外,觀察組斑塊負荷低于對照組,最小纖維帽厚度和最小管腔面積高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組不同時間點OCT測量指標比較

2.4 兩組臨床終點事件和不良反應發生情況

隨訪期間,兩組患者均未發生因嚴重不良反應停藥,均未出現急性心血管事件或死亡事件,對照組2例患者再次行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術。

3 討 論

在當前的臨床實踐中,對冠心病患者的管理越來越多地依賴于綜合干預,包括藥物治療與介入治療相結合。目前,藥物球囊技術已廣泛應用于冠狀動脈疾病治療,盡管藥物球囊為介入無植入提供了新的選擇,但治療后患者的血脂管理和斑塊穩定性仍是影響長期預后的關鍵因素。因此,如何進一步優化療效,提高斑塊穩定性,成了研究熱點。依洛尤單抗作為一種新興的降脂藥物,在本研究中顯示出了改善藥物球囊治療后患者血脂水平及斑塊性質的潛在作用。

LDL-C水平與冠心病和急性心血管事件的發生風險呈正相關[7-8]。研究表明,當LDL-C水平降低超過50%時,動脈粥樣硬化斑塊的體積開始縮小,纖維帽增厚,促使斑塊逆轉[9]。他汀類藥物不僅能降低斑塊負荷,提高斑塊穩定性,而且其效果與LDL-C水平的降低程度密切相關。PCSK9抑制劑是繼他汀類藥物后的又一重要降脂藥物,大量研究證實依洛尤單抗作為PCSK9抑制劑,能進一步降低血脂水平[10-14],并降低冠心病患者心血管事件的發生風險[15-17]。此外,PCSK9抑制劑能調節動脈斑塊的炎性反應,減少血栓形成[18-19]。DEEDWANIA等[15]研究顯示,依洛尤單抗明顯降低了代謝綜合征患者的LDL-C水平和心血管風險,而不會增加新發糖尿病或其他事件的風險,這表明對于代謝綜合征患者,在他汀類藥物治療中加入依洛尤單抗是安全有效的,能夠降低心血管事件殘余風險。本研究結果顯示,隨訪6、9個月后單獨他汀類藥物治療的對照組與聯合使用依洛尤單抗的觀察組LDL-C水平均明顯降低(P<0.05),且觀察組明顯低于對照組(P<0.05),提示依洛尤單抗具有降低血脂水平的優勢。

OCT能夠精確評估血管管腔的微細結構,其分辨率高于血管內超聲(intravascular ultrasound,IVUS),是目前識別斑塊穩定性的最佳手段[20]。纖維帽厚度是判斷斑塊穩定性的重要指標,OCT能夠精確測量纖維帽厚度,可為評估抗動脈粥樣硬化治療效果提供依據[21]。藥物球囊作為介入無植入冠狀動脈治療方式被廣泛接受,其可以通過抑制血管內膜增生,減少斑塊負荷,預防血管再狹窄。研究表明,在他汀類藥物治療基礎上聯合使用PCSK9抑制劑能進一步縮小斑塊體積[22],降低主要不良心血管事件發生率[5]。依洛尤單抗聯合他汀類藥物治療能使冠狀動脈硬化斑塊纖維帽增厚,效果較單獨使用他汀類藥物更明顯[22-23]。本研究采用OCT評估常規他汀類藥物治療基礎上加用依洛尤單抗對斑塊結構和穩定性的影響,結果表明:隨訪9個月后,與聯合使用依洛尤單抗的觀察組斑塊負荷均低于基線及單純他汀類藥物治療的對照組,最小纖維帽厚度、最小管腔面積均高于基線及對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),這提示依洛尤單抗在縮減斑塊體積及提高斑塊穩定性方面存在一定優勢。

綜上所述,依洛尤單抗聯合他汀類藥物能有效降低藥物球囊治療后患者的血脂水平,提高斑塊穩定性,從而降低急性心血管事件的風險,這對于冠心病患者的二級預防具有重要意義。隨著依洛尤單抗被納入醫保并降價,預期將有更多的冠心病患者從該治療方案中獲益。但本研究存在一定局限性,樣本量較小且隨訪時間較短,未來仍需要開展更大規模的前瞻性、隨機對照臨床試驗,以進一步驗證依洛尤單抗對藥物球囊治療后冠心病患者的療效和安全性。