血清D-二聚體、PAF-AH在皮膚血管炎輔助診斷和療效評判中的作用*

羅文娟,王 剛

(青海大學附屬醫院皮膚科,西寧 810012)

皮膚血管炎(cutaneous vasculitis,CV)是指血管及其周圍的炎癥及壞死引起的炎癥反應性疾病,CV臨床表現多樣,組織病理分型復雜,常有免疫機制紊亂,血管內皮細胞腫脹,免疫球蛋白、補體沉積,炎癥細胞浸潤等[1]。部分患者病程具有自限性,亦有部分患者病情反復發作,嚴重影響生活。目前CV的發病機制尚不明確,臨床上時常出現診治困難。已有研究發現,炎癥是CV發病過程中的一個重要環節[2-3]。CV患者血管壁或管周炎性細胞、免疫球蛋白及補體等聚集、浸潤,使血液容易出現高凝狀態,血小板功能增強、聚集,血管痙攣等,從而激活凝血系統、纖溶系統[4]。D-二聚體是交聯纖維蛋白在纖溶酶的作用下水解產生的特異性降解產物,是繼發性纖溶亢進的標識物。已有研究發現過敏性紫癜患者可檢測到D-二聚體水平升高[5-7],但目前較少研究涉及其他類型CV患者的D-二聚體水平變化。血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)是一種高活性的內源性炎癥因子,在炎癥性血管性疾病的發病機制中有著非常重要的病理生理作用。血小板活化因子乙酰水解酶(platelet activating factor-acetylhydrolase,PAF-AH)屬于PAF的拮抗劑,其活性降低與多種炎癥性疾病有關[8],近年PAF-AH與CV的關系開始引起關注。本研究旨在探討CV患者D-二聚體、PAF-AH在治療過程中的變化情況及其輔助診斷和療效評判價值,以期為CV的診治提供依據,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月至2023年2月本院收治的84例CV患者作為觀察組。納入標準:(1)符合《皮膚性病學》(第9版)關于CV診斷標準[9];(2)年齡≥18歲;(3)常住西寧地區;(4)納入研究前1周內未使用抗組胺藥,1個月內未使用糖皮質激素及其他免疫抑制劑類藥物;(5)對本研究知情同意,依從性良好,配合相關檢查與治療。排除標準:(1)合并嚴重肝腎功能異常;(2)合并嚴重感染、創傷、彌漫性血管內凝血等;(3)合并精神障礙性疾病;(4)妊娠、哺乳期及月經期女性。觀察組中變應性CV 31例,過敏性紫癜32例,結節性CV 21例。選取同期本院體檢的50例健康人作為對照組。兩組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究已獲醫院倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1篩選患者

記錄年齡、常年居住地、發病前誘因、臨床表現、系統受累情況、一般健康狀況及服藥情況,由兩位病理學診斷醫師對病理切片進行復審排除診斷不明確病例。

1.2.2實驗室指標

所有研究對象入組第2天采集空腹靜脈血4 mL,采用免疫比濁法測定D-二聚體水平,采用Biotek酶標儀及Biovision PAF-AH活性檢測試劑盒檢測PAF-AF水平,檢測嚴格按試劑盒說明書操作。

1.2.3治療方案

31例變應性CV患者治療方案:外用抗酸莫米松乳膏(國藥準字H20050610,浙江仙琚制藥股份有限公司);皮膚損傷伴感染者加用莫匹羅星軟膏(國藥準字H109930064,中美天津史克制藥有限公司),口服氯雷他定片(國藥準字H10970410,拜耳醫藥上海有限公司)10 mg/d,靜脈滴注維生素C注射液(國藥準字H41020284,天方藥業有限公司)0.25 g/d;皮膚損傷面積較大、血皰較多者加用口服潑尼松(國藥準字H33021207,浙江仙琚制藥公司)0.5 mg/kg每日1次。32例過敏性紫癜用藥方案:外用抗酸莫米松乳膏,口服復方蘆丁(國藥準字H33020586,寧波大紅鷹藥業公司)2片每日3次,維生素C片(國藥準字H32020972,帝斯曼江山制藥公司)1片每日3次,氯雷他定片10 mg/d;皮膚損傷面積廣泛或伴有關節癥狀者同時口服潑尼松0.5 mg/kg每日1次,伴有腹部癥狀者靜脈滴注西咪替丁0.2 g/d,伴有腹部癥狀或腎臟受累患者,結合患者病情口服潑尼松0.5～1.5 mg/kg。21例結節性血管炎用藥方案:外用抗酸莫米松乳膏,疼痛明顯者口服雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶膠囊75 mg/d,同時口服潑尼松0.5 mg/kg每日1次。

1.2.4效果評價

所有患者均治療6周后評估療效,評價標準:(1)痊愈:皮膚損傷完全消失,生化指標正常;(2)顯效:皮膚損傷消退≥60%,生化指標正常;(3)有效:皮膚損傷消退達到原來的20%～<60%,生化指標部分正常;(4)無效:未達到上述標準。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組D-二聚體、PAF-AH水平比較

與對照組比較,觀察組及變應性CV、過敏性紫癜、結節性CV患者D-二聚體水平更高,PAF-AH水平更低,差異有統計學意義(P<0.05),不同類型CV患者D-二聚體、PAF-AH水平比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組D-二聚體、PAF-AH水平比較

2.2 D-二聚體、PAF-AH診斷CV的ROC曲線分析

D-二聚體、PAF-AH診斷CV的AUC值比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表3、圖1。

圖1 D-二聚體、PAF-AH診斷CV的ROC曲線分析

表3 D-二聚體、PAF-AH診斷CV的ROC曲線分析

2.3 治療效果

觀察組治療2周后痊愈11例(13.10%),顯效23例(27.38%),有效27例(29.76%),無效23例(27.38%),臨床有效率為72.62%。

2.4 觀察組治療前后D-二聚體、PAF-AH水平比較

與治療前比較,治療后觀察組D-二聚體水平降低,PAF-AH水平升高,差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 觀察組治療前后D-二聚體、PAF-AH水平比較

2.5 不同療效患者D-二聚體、PAF-AH比較

與無效患者比較,痊愈、顯效、有效患者D-二聚體水平更低,PAF-AH水平更高,差異有統計學意義(P<0.05),見表5。

表5 不同療效患者D-二聚體、PAF-AH比較

2.6 D-二聚體、PAF-AH評估療效的ROC曲線分析

D-二聚體、PAF-AH評估療效的AUC值為0.785、0.718(P<0.05),見表6、圖2。

圖2 D-二聚體、PAF-AH評估療效的ROC曲線

表6 D-二聚體、PAF-AH評估療效的診斷效能

3 討 論

CV是在皮膚血管發生的一組炎癥反應性病變。該病分類復雜,臨床表現各異,變應性CV主要侵犯真皮毛細血管及小靜脈,由循環免疫復合物所介導,其典型病理變化是白細胞碎裂性血管壁炎癥,可見血管內皮腫脹、閉塞、纖維蛋白、炎性物質滲出與浸潤,并伴有紅細胞外滲。結節性血管炎的病變損傷與結節性紅斑較為相似,但對機體的損害更大,可出現組織壞死、萎縮等,且病程更長。過敏性紫癜是一種侵犯皮膚和其他器官細小動脈和毛細血管的過敏性血管炎,表現為毛細血管脆性、通透性升高,皮膚、關節甚至腸道及腎臟出現血管出血、壞死。不同類型CV的共同特征是伴有免疫機制紊亂,出現免疫因子、補體沉積,炎癥介質浸潤等。該病發病機制尚未明確,診斷與治療較為棘手。探尋相關生化指標的變化,可能為臨床診療提供新的思路。

D-二聚體是纖維蛋白在纖溶酶介導下合成的一組含有D-二聚體結構的異質性分子,其水平異常升高表明循環系統高凝狀態及出現繼發性纖溶亢進[10-11]。臨床中多種疾病在發生、發展過程中,均可能出現凝血、纖溶系統激活,纖維蛋白被纖溶酶水解,產生大量D-二聚體。由于D-二聚體的敏感性高,目前其研究已拓展至多個領域,如用于心腦血管病、腎臟病的病情評估與治療監測等[12-15]。已有研究報道,D-二聚體水平變化與蕁麻疹[16]、系統性紅斑狼瘡[17]等多種皮膚病變有關。黃云秀等[18]研究指出,系統性紅斑狼瘡患者D-二聚體水平升高者占70%左右,且與疾病活動指數密切相關,D-二聚體水平越高,伴有臟器損傷風險越大。陳妮妮等[19]研究報道,兒童過敏性紫癜患者D-二聚體陽性率約為50%,伴有器官損傷者D-二聚體陽性率接近90%。本研究結果顯示,CV患者D-二聚體水平高于健康對照組,且變應性CV、過敏性紫癜、結節性CV患者的D-二聚體水平高于對照組(P<0.05)。分析其原因可能在于:CV患者血管內皮細胞結構受損或功能異常,激活了凝血、纖溶系統,從而導致D-二聚體水平升高。經治療后D-二聚體水平降低,且痊愈、顯效、有效患者D-二聚體水平低于無效患者,PAF-AH水平高于無效患者(P<0.05)。ROC曲線分析顯示,D-二聚體診斷CV及評估療效的AUC值為0.754、0.785,提示D-二聚體水平,可為CV的輔助診斷及判斷病情轉歸提供參考。

PAF是一種具有泛活性的磷脂,可強效刺激炎癥發生,參與多種炎癥性疾病的發病過程。PAF-AH歸屬磷脂酶A2家族,能夠特異性分解PAF甘油骨架的sn-2位乙酰基,使PAF喪失生理活性[20]。已有研究表明,PAF-AH通過影響PAF的分泌及降解過程,對于維持機體中PAF的生理平衡起著關鍵作用[21],因此PAF-AH活性可作為反映體內PAF水平的指標。PAF-AH的活性降低與包括系統性紅斑狼瘡、過敏性紫癜等在內的多種炎癥性、過敏性疾病密切相關[22-23]。本研究結果顯示,變應性CV、過敏性紫癜、結節性CV患者的PAF-AH水平低于對照組(P<0.05),治療后觀察組水平升高,且痊愈、顯效、有效患者的PAF-AH水平更高,ROC曲線分析顯示采用PAF-AH水平預測CV發病及評估CV療效的AUC值為0.712、0.718,具有較高效能。推測其原因是:PAF-AH水平降低可能導致機體中PAF水平升高,從而引起炎癥反應加重,而炎癥反應是CV發病機制的關鍵環節之一,炎癥反應的加重可促進CV的發生,并影響CV治療后的病情轉歸。

目前已有研究探討抗凝治療對于過敏性紫癜的臨床意義[24-25]。有研究顯示,過敏性紫癜應用低分子肝素鈣抗凝治療能夠更快緩解癥狀,治療后患者D-二聚體水平更低,皮疹癥狀、紫癜性腎炎發生率更低[26],但關于抗凝治療及D-二聚體、PAF-AH變化在其他類型CV中應用價值的研究較少。本研究中,31例變應性CV患者采用外用藥+氯雷他定片+維生素C+潑尼松的藥物方案,32例過敏性紫癜采用外用藥+復方蘆丁片+維生素C+氯雷他定片+潑尼松(伴有腹部癥狀者加用西咪替丁),21例結節性CV患者服用外用藥+雙氯芬酸鈉+潑尼松。84例患者治療2周后的有效率為72.62%,治療后D-二聚體水平降低,提示D-二聚體可能會影響CV的發病及疾病嚴重程度。因此,適當應用抗凝藥物可降低D-二聚體水平,通過阻斷血小板聚集于血管壁,有助于減輕血管內皮細胞損傷,防止血栓形成,改善血液流通,減少免疫復合物沉積,可在一定程度上發揮治療作用,提示抗血小板聚集與抑制炎癥反應是干預CV的重要途徑。此外,目前國外臨床上已有應用PAF拮抗劑成功治療CV的報道[27],通過干預調節PAF-AH活性水平,降低PAF水平,可能為治療難治性CV提供新的思路。

綜上所述,CV患者存在D-二聚體升高,PAF-AH降低,此兩項指標可作為CV輔助診斷、病情轉歸的參考依據。但本研究樣本量較小,且所有研究對象均來自西寧地區,因此研究結論可能存在偏倚。此外,本研究未能對不同類型CV患者治療過程的各項指標的動態變化進行跟蹤觀察,亟待今后開展深入研究。