血清STOX1 sFlt-1 TM對早發型重度子癇前期并發胎盤早剝的預測價值

顧玉嬋 賈麗華

子癇前期是常見的妊娠合并癥，其中早發型重度子癇前期（early onset severe preeclampsia，EOSP）發病率可高達0.3%［1］。EOSP可并發胎盤早剝，導致死產［2］。目前臨床一般采用常規動態血壓監測、血常規、凝血功能檢查等預測EOSP并發胎盤早剝，但準確度不高［3-5］。血清STOX1與絨毛外滋養細胞侵襲相關，影響胎盤早剝風險［6］。可溶性血管內皮細胞生長因子受體1（soluble endothelial growth factor receptor 1，sFlt-1）可抑制胎盤血管生成［7］。于國新等［8］研究指出，子癇前期孕婦血清STOX1、sFlt-1水平升高，且與妊娠結局有關。血栓調節蛋白（thrombomodulin，TM）升高與血管內皮細胞損傷相關，子癇前期胎盤早剝的TM水平高［9］。表明推測血清STOX1、sFlt-1、TM水平可能與EOSP并發癥及妊娠結局有關，但3者是否可預測EOSP并發胎盤早剝尚未見相關報道。因此，本研究選取343例EOSP患者進行臨床試驗，探討上述問題，以期能夠為EOSP患者胎盤早剝的預測提供一種高效準確的手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月至2020年9月北京市通州區婦幼保健院收治的343例EOSP患者并于同期招募320例健康孕婦，分別記為疾病組和對照組。健康孕婦根據傾向性評分匹配原則招募，匹配參數包括年齡、分娩史、孕周，卡鉗值設為0.1。疾病組：年齡22～39歲，平均（29.00±4.32）歲；有分娩史（產次≥1次）163例；孕24～34周，平均（29.00±4.78）周；羊水過少16例；低妊娠增長體質量13例；貧血34例；臍帶過短10例。對照組：年齡23～38歲，平均（29.15±4.33）歲；有分娩史157例；孕25～34周，平均（29.25±4.52）周。兩組對象一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

納入標準：①疾病組患者符合子癇前期診斷標準，且為EOSP［9］；對照組為健康孕婦；②研究對象均擬在本院生產；③知情同意。排除標準：①患有其他孕期疾病者；②有高危妊娠情況，如合并心臟病者；③有傳染性疾病者；④有其他可能干擾結果的因素者，如藥物濫用史等。

1.2 方法

1.2.1 血清指標檢測 于患者確診后開始治療前清晨6∶00～8∶00、對照組納入本研究后次日清晨6∶00～8∶00空腹抽取靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min。采用酶聯免疫法檢測試劑盒測定血清STOX1、sFlt-1、TM指標水平，檢測儀器為美國伯樂Bio-rad Beckmark酶標儀，試劑盒為該公司配套產品（批號：1704101和1905238、1703244和1902196、1703126和1902107）。

1.2.2 疾病組治療方法 臥床休息，解痙，25%硫酸鎂溶液（上海浦津林州制藥有限公司，批號：1701104和1812175）20 mL+10%葡萄糖（武漢濱湖雙鶴藥業有限責任公司，批號：1704103和1901118）20 mL，靜脈注射，15～20 min推注；收縮壓≥160 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）、舒張壓≥110 mmHg時，口服降壓藥（硝苯地平，浙江泰利森藥業有限公司，批號：20170311和20190117），維持收縮壓在140～150 mmHg，舒張壓在90～100 mmHg。治療中嚴格監測患者自覺癥狀及胎兒宮內狀況，適時終止妊娠［10-11］。

1.2.3 監測內容 關注患者自覺癥狀；血壓及尿蛋白變化；血常規、肝腎功能、電解質以及凝血功能檢測，1～2次/周；眼底檢查、心電圖、胎兒超聲心動圖及必要時CT檢查。胎兒的監測：每日的胎心率和胎動；28～34周者每日1次的無負荷試驗；每周1次超聲檢查。

1.2.4 胎盤早剝判斷標準 按照《婦產科學》標準診斷［12］，分為輕型、中型及重型3種。輕型胎盤早剝：以外出血為主，一般情況下不會危及母胎生命，胎心音正常。產后才能診斷，產后可發現胎盤有壓積凝血塊；中型胎盤早剝：孕婦出現腰酸脹痛，B超下可發現胎盤剝離面積，胎盤與宮壁間可能出現液性的暗區，子宮宮底發硬、子宮壓痛；重型胎盤早剝：孕婦可能出現面色蒼白、休克、出冷汗的情況。B超可發現胎盤與宮壁間出現大量液性暗區，胎盤有可能完全剝離。將疾病組中并發胎盤早剝的患者記為并發組，否則記為未并發組。

1.2.5 疾病組并發胎盤早剝的影響因素分析 調查患者一般資料，包括年齡、分娩史、孕周、初診時血清STOX1水平、初診時sFlt-1水平、初診時血清TM水平、羊水過少、低妊娠增長體質量、貧血、臍帶過短等，分析并發胎盤早剝的因素。

1.3 觀察指標 比較兩組對象初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平；分析疾病組胎盤早剝的影響因素；分析血清STOX1、sFlt-1、TM水平單獨及聯合對疾病組胎盤早剝的預測價值，其中任一項指標預測胎盤早剝發生即為聯合預測發生。

1.4 統計學方法 應用SPSS 20.0軟件處理數據。經K-S檢驗符合正態分布的計量資料用表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料用頻數或率表示，采用χ2檢驗。采用logistic回歸分析探討EOSP并發胎盤早剝的危險因素。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC）評價不同指標或方法對不良事件的預測價值。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組對象初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平比較 疾病組初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組對象初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平比較（，pg/mL）

表1 兩組對象初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平比較（，pg/mL）

注：STOX1為storkhead box 1，sFlt-1為可溶性血管內皮細胞生長因子受體1，TM為血栓調節蛋白。

TM 23.85±3.78 15.21±1.68 37.571＜0.001組別疾病組對照組t值P值例數343 320 STOX1 67.11±10.41 40.37±7.12 38.339＜0.001 sFlt-1 818.19±157.36 204.73±35.47 68.138＜0.001

2.2 兩組對象胎盤早剝發生率比較 疾病組胎盤早剝發生率為19.53%（67/343），其中輕型胎盤早剝31例，中型胎盤早剝22例，重型胎盤早剝14例；對照組胎盤早剝發生率為1.56%（5/320），其中輕型胎盤早剝3例，中型胎盤早剝1例，重型胎盤早剝1例；兩組差異有統計學意義（χ2=55.231，P＜0.001）。

2.3 疾病組并發與未并發胎盤早剝患者一般資料比較 并發組與未并發組患者分娩史、羊水過少、低妊娠增長體質量、貧血、臍帶過短、初診時血清STOX1水平、初診時血清sFlt-1水平、初診時血清TM水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 并發組與未并發組患者一般資料比較

2.4 疾病組并發胎盤早剝的影響因素分析 將單因素分析結果中P＜0.05的因素作為自變量，將是否發生胎盤早剝作為因變量（變量賦值見表3），采用逐步向前法進行logistic回歸分析。結果顯示，分娩史、羊水過少、低妊娠增長體質量、貧血、臍帶過短、初診時血清STOX1水平、初診時血清sFlt-1、初診時血清TM水平均是疾病組并發胎盤早剝的危險因素（P＜0.05）。見表4。

表3 變量賦值

表4 影響疾病組并發胎盤早剝的logistic回歸分析

2.5 初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平單獨及3者聯合對疾病組胎盤早剝的預測價值分析 以初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平為檢驗變量，以是否并發胎盤早剝為狀態變量，默認狀態變量數值為1，將各指標在各水平時預測疾病組并發胎盤早剝的靈敏度作為縱坐標、100%-特異度作為橫坐標繪制ROC曲線，約登指數最大時對應的指標水平即為截斷值。初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平預測疾病組并發胎盤早剝的截斷點為76.51、868.97和28.04 pg/mL，靈敏度為73.13%、76.12%和71.64%，特異度為90.22%、88.41%和92.03%，AUC為0.877（95%CI：0.838～0.910）、0.811（95%CI：0.765～0.851）和0.863（95%CI：0.832～0.898），3者聯合預測的靈敏度、特異度及AUC分別為94.03%、87.68%和0.965（95%CI：0.940～0.982），其靈敏度與AUC均高于單獨預測（P＜0.05）。見圖1。

圖1 初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平單獨及3者聯合對疾病組胎盤早剝的預測ROC曲線

3 討論

胎盤早剝是EOSP常見并發癥［13-15］。本研究結果顯示，疾病組胎盤早剝發生率為19.53%，略高于楊楷等［16］研究結果，可能由所選對象病情存在個體差異性、機體損傷不同所致，但均表明EOSP有胎盤早剝發生風險。因此，探討其影響因素及預測指標具有重要的臨床價值。

本研究結果顯示，疾病組血清STOX1、sFlt-1、TM水平均高于對照組，表明血清STOX1、sFlt-1、TM水平與EOSP相關；疾病組胎盤早剝發生者血清STOX1、sFlt-1、TM水平均高于未發生者，表明血清STOX1、sFlt-1、TM水平有可能與EOSP患者并發胎盤早剝有關。過度表達的STOX1可導致EOSP患者血管內皮功能障礙［17-18］；sFlt-1可與血管內皮細胞生長因子結合阻礙其信號傳導，引發血管功能異常［19-20］；TM也是血管內皮損傷的重要標志［21-22］，在EOSP患者中其水平越高提示胎盤血管損傷的風險越高，胎盤早剝的發生率也越高。本研究logistic回歸分析顯示，血清STOX1、sFlt-1、TM水平均是疾病組并發胎盤早剝的危險因素，與上述分析相符。此外，本研究發現，血清STOX1、sFlt-1、TM水平聯合預測疾病組并發胎盤早剝的靈敏度均高于單獨預測，AUC均高于單獨預測，靈敏度相當，表明血清STOX1、sFlt-1、TM水平聯合預測EOSP并發胎盤早剝的效果更佳。sFlt-1與VEGF膜受體在正常機體中保持平衡狀態，組成血管生成的反饋機制，當機體出現異常則這種動態平衡即被打破［23］。TM主要存在于血管內皮細胞表面，是一種蛋白輔助指標，當內皮細胞損傷時大量釋放，且與損傷程度呈正相關［24］。3種血清細胞因子單獨預測EOSP并發胎盤早剝的靈敏度都較低，而3者聯合能夠從不同角度反映EOSP并發胎盤早剝的風險，因此可減少漏測、提高靈敏度和預測效能。

本研究發現，分娩史、羊水過少、低妊娠增長體質量、貧血、臍帶過短均可增加EOSP胎盤早剝的風險。研究顯示，產次越多，胎盤早剝概率越大，這可能與分娩對女性生殖系統造成的不可逆損傷有關［25-26］?；颊哐蛩^少易缺氧，缺氧導致胎動異常，而胎盤早剝后胎盤無法為胎兒提供營養，導致羊水循環中斷，羊水減少。低妊娠增長體質量孕婦營養狀態不佳，子宮平滑肌收縮差，且容易發生胎兒生長受限，免疫力與抵抗力低。貧血易影響胎盤氧分供給，減弱胎盤功能，減少胎兒營養攝入并影響其發育。臍帶過短造成彈性空間狹窄，可導致胎盤早剝。

綜上所述，EOSP患者胎盤早剝發生率高，且患者初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平均高于健康孕婦，分娩史、羊水過少、低妊娠增長體質量、貧血、臍帶過短、初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平均是其危險因素，且3者聯合可預測EOSP并發胎盤早剝。但是對于篩查出的并發胎盤早剝高風險患者如何干預以降低該并發癥的發生率仍需進一步研究，建議作為后期研究的方向以保障EOSP患者的母嬰安全。