新精神活性物質藥理作用研究進展

李香豫,陳園園,喬艷玲,3,李 楠,許雅雯,曾憲斌,徐 鵬,3

(1.毒品監測管控與禁毒關鍵技術公安部重點實驗室,公安部禁毒情報技術中心,北京 100193;2.國家禁毒委員會辦公室-中國藥科大學禁毒關鍵技術聯合實驗室,北京 100193;3.中國藥科大學藥學院,江蘇 南京 210009)

1 興奮劑類

興奮劑類是NPS中占比最多的一類物質,截至2021年底共報道413種,約占NPS總體的36%,主要包含合成卡西酮類、苯乙胺類、哌嗪類和氨基茚滿類。興奮劑類NPS通常模擬傳統興奮類毒品如甲基苯丙胺或MDMA的作用,通過調節多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的釋放以刺激中樞神經系統,從而引起興奮和致幻作用[2]。

1.1 合成卡西酮類合成卡西酮類物質化學結構骨架與苯丙胺類物質類似,其結構式中的R1、R2、R3和R4可以有多種變化(Fig1)。同時,由于其結構中有一個手性碳原子,因此存在R和S異構體,且具有不同的生理活性[3]。合成卡西酮類物質主要作用于單胺類轉運蛋白,包括多巴胺轉運體(dopamine transporter,DAT)、去甲腎上腺素轉運體(norepinephrine transporter,NET)和5-羥色胺轉運體(serotonin transporter,SERT),通過抑制單胺類神經遞質的重攝取來升高突觸間隙神經遞質水平,同時合成卡西酮類物質還可提高電壓門控鈣離子通道的興奮性來誘導DA的釋放[3]。

Fig1 Chemical structures of synthetic cathinones

1.2 苯乙胺類苯乙胺類物質主要分為苯乙胺類衍生物和二甲氧基苯乙胺衍生物(即2C類)兩類(Fig2)。2C類物質在苯環的2位和5位上有兩個甲氧基取代,同時通過對苯環上的4位取代基進行修飾以得到新的具有致幻效應的物質。根據文獻報道,2C類物質的致幻作用強弱與4位取代基有關[4]。

Fig2 Chemical structures of phenethylamines (a) and 2C series(b)

苯乙胺類物質均可誘導三類單胺類神經遞質DA、NE和5-HT的釋放,通過抑制單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)來阻止單胺類神經遞質的分解;此外,還可以抑制單胺類轉運蛋白以阻止神經遞質的重攝取,使腦內單胺類遞質水平升高,以達到興奮和致幻的作用;其中致幻作用主要通過激活5-HT系統產生,興奮作用則主要與激活DA受體有關[4]。由于苯乙胺類衍生物及2C類物質在結構上的差別,以及與單胺類受體的結合力不同,導致這兩類物質的作用效果有不同的偏向性,即苯乙胺類衍生物多產生苯丙胺類興奮作用,2C類物質則多為MDMA類致幻作用。長期濫用苯乙胺類NPS會導致成癮,其機制主要是激活DA受體,影響中腦-邊緣多巴胺系統,從而產生獎賞效應。

1.3 哌嗪類一般為苯基哌嗪或芐基哌嗪的衍生物,1、4位有2個氮原子的六元雜環在4位氮原子的位置連接一個苯基或芐基,具有類似甲基苯丙胺和MDMA的興奮和致幻作用,但效果較溫和、持續時間較長[5]。在其苯環上和雜環的4位氮原子上進行取代可以得到一系列哌嗪類衍生物,包括BZP、DBZP、mCPP、TFMPP等。(Fig3)

Fig3 Chemical structures of piperazines

哌嗪類最早開始濫用的是BZP,該物質對DAT表現為高選擇性,可刺激DA、5-HT和NE的釋放并抑制其轉運體阻止重攝取,呈現興奮和致幻的混合效果,多作為苯丙胺和MDMA的替代品濫用[5]。隨后,通過對BZP的結構進行細微修飾而得到了一系列的哌嗪類物質,如m-CPP、TFMPP等。有研究表明TFMPP可以激動5-羥色胺受體,但產生的自身給藥反應較弱,而BZP則表現出很強的成癮性并呈劑量依賴性,提示不同結構的哌嗪類NPS可能有不同的作用機制,進而會產生不同的甲基苯丙胺類作用或MDMA類作用[6]。此外,有研究表明哌嗪類骨架化合物有鎮痛抗炎潛能,因此還有一類以MT-45為代表的哌嗪類物質,該類物質具有鎮痛作用,被劃分在阿片類NPS中。

1.4 氨基茚滿類2-AI是苯丙胺的環狀類似物, 氨基茚滿類通過在2-AI骨架結構的芳香環上取代或添加亞甲二氧基橋或通過N-烷基化來獲得,包括MDAI、MDMAI、5-IAI、MMAI等[2](Fig4)。2-AI是一種溫和的中樞神經系統興奮劑,對5-羥色胺受體有高度選擇性,可以誘導5-羥色胺釋放并抑制其再攝取,呈現MDMA類作用,致幻效應較強[7]。此外,2-氨基茚滿還有輕微的支氣管擴張活性和強烈的鎮痛作用,但具體作用機制還需進一步研究。其他氨基茚滿類物質與2-氨基茚滿相似,可以增加5-HT的釋放并抑制其重攝取,表現MDMA類作用。

Fig4 Chemical structures of aminoindanes

總體而言,興奮劑類NPS主要是通過對DAT、SERT和NET的作用,使腦內DA、5-HT和NE的水平提高,從而產生以興奮和致幻為主的作用效果。絕大部分興奮劑類NPS均對NET起作用,但不同種類的興奮劑類物質對DAT和SERT的親和力不同,通常用DAT/SERT抑制比率將其作用分為甲基苯丙胺類作用(DAT/SERT>10)和MDMA類作用(DAT/SERT<0.1)。DAT/SERT>10的物質通常有劑量依賴性和較高的成癮潛能,而DAT/SERT<0.1的物質則成癮潛能較低[4]。

2 合成大麻素受體激動劑類

合成大麻素受體激動劑(synthetic cannabinoid receptor agonists,SCRA),即合成大麻素類物質,是指能夠激動大麻素受體的人工合成化合物,是目前濫用最為廣泛的NPS類別之一。截至2021年12月,全球共發現合成大麻素類物質327種,約占NPS的29%。合成大麻素類物質種類繁雜,分類方式多樣,根據化學結構將其分為7大類,即經典大麻素類、非經典大麻素類、混合大麻素類、氨基烷基吲哚類、氨基烷基吲唑類,類二十烷酸類和其他類[2]。我國于2021年7月1日起,基于母核結構將合成大麻素類物質整類列入《非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種增補目錄》(Fig5)。

Fig5 Chemical structures of synthetic cannabinoids

合成大麻素類物質主要通過與大麻素受體結合發揮作用,大麻素受體屬于G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor,GPCR),主要有CB1受體(cannabinoid-type1 receptor,CB1)和CB2受體 (cannabinoid-type 2 receptor,CB2)兩種亞型。合成大麻素類物質通過與CB1受體作用,可產生抗焦慮和致焦慮的雙向效應,并通過多個腦區5-HT水平的失調導致抑郁、精神分裂等多種精神疾病。使用合成大麻素還會影響認知、學習和記憶能力,機制主要是通過CB1受體干擾海馬突觸傳遞,從而損害短期記憶和長期記憶。Sullivan等[8]認為,大麻素可作用于海馬錐體細胞突觸前膜上的CB1受體,使G蛋白的βγ亞基與α亞基分離,βγ亞基移動并作用到N型或P/Q型鈣離子通道,使Ca2+不能通過離子通道進入膜內,降低突觸后膜的去極化,同時還進一步阻礙了突觸后膜N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體上Mg2+的移除,最終使得突觸后膜上的長時程改變減弱。合成大麻素類物質還能夠使嚙齒類動物產生典型的四聯效應,即鎮痛、體溫降低、運動抑制和僵住。Wang等[9]通過基因敲除技術研究發現,CB1在四聯效應中起最主要作用,CB2作用次于CB1,而GPR55則對大麻素四聯效應產生抑制作用,可能對大麻素的毒性產生神經保護作用。重復攝入合成大麻素類物質后可產生戒斷癥狀和依賴綜合征,提示合成大麻素類物質具有一定的成癮潛力。藥物成癮與中腦邊緣多巴胺系統的獎賞通路密切相關,其中伏隔核(nucleus accumben,NAc)是獎賞效應的主要靶腦區,攝入合成大麻素可刺激NAc多巴胺的釋放;此外還有觀點認為大麻素可結合位于γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)能末梢的CB1受體,抑制GABA能神經元的活性,解除了GABA能神經元對DA能神經元的抑制作用,增強了DA神經元的興奮性,從而產生獎賞效應[10]。

除了合成大麻素外,人體內本身還存在內源性大麻素2-AG和AEA,它們與其他各種合成和代謝酶以及CB1、CB2受體組成內源性大麻素系統,具有調節疼痛、記憶、情緒和食欲等功能。當多巴胺或其他神經元活性增加時,細胞內Ca2+增加,從而激活內源性大麻素合成酶,內源性大麻素被合成并釋放,在突觸外空間逆行激活突觸前膜的大麻素CB1受體來調節神經元活動。2-AG可能會增強多巴胺釋放,是獎賞效應中調節多巴胺釋放的主要內源性大麻素;而AEA則可能減少多巴胺釋放和獎賞尋求,是參與調節多個腦區突觸可塑性的主要內源性大麻素[11]。由于內源性大麻素系統的存在,使得合成大麻素的作用有別于其他毒品,機制也更加復雜,還需要進一步研究。

3 經典致幻劑類

經典致幻劑是一類具有致幻作用的NPS,約占NPS總體的15%。從化學結構上分類,主要包括苯乙胺類和色胺類[2]。苯乙胺類在興奮劑類中做過描述,是一類具有興奮和致幻雙重作用的NPS,本部分主要介紹色胺類。色胺類致幻劑是以色胺為母核的一類化學物質,化學結構與5-HT類似,因此具有與5-HT相似的藥理作用。色胺類物質吲哚核上不同位置的化學修飾造成了該類物質之間理化性質、藥效的差異,主要有5個位點可進行化學修飾,化學修飾類型以烷基取代為主(Fig6)。

Fig6 Chemical structures of tryptamines

目前普遍認為,色胺類物質產生致幻作用的機制與5-HT2A受體結合有關。5-HT2A受體在中樞神經系統分布廣泛,主要分布在大腦皮質區域,在海馬、丘腦核、下丘腦的乳突體和中腦的不同核團中也有分布,給予5-HT2A受體拮抗劑M100907可以阻斷色胺類物質的致幻效應,而且不同色胺類物質與5-HT2A受體的親和力也有不同[12]。此外,5-HT2A受體屬于G蛋白偶聯受體,偶聯的G蛋白主要有Gq/11蛋白和Gi/o蛋白,色胺類物質可特異性激活Gi/o蛋白介導的信號通路,引起細胞外信號調節激酶1/2(extracellular regulated kinase1/2,ERK1/2)的磷酸化,此通路可能是介導致幻劑效應的主要通路[13]。此外,一些臨床研究顯示色胺類致幻劑在慢性疼痛、抑郁癥、焦慮癥和藥物成癮方面具有治療潛力,但具體機制還需進一步研究。

除色胺類物質外,還有一些新型的麥角酰二乙胺類似物近幾年也被合成出來,用于替代LSD產生致幻效應。通常是在LSD的二乙胺結構上進行化學取代,如ECPLA、LAMPA、MIPLA等,但其效力都弱于LSD。目前研究認為,麥角酰胺類物質的致幻作用也與激活5-HT2A受體有關,且可通過β-arrestin 2介導[14],但具體的作用機制還需進一步研究。

4 合成阿片類

合成阿片類物質是NPS中增長速度最快的種類之一,約占10%。按化學結構類型可分為八類,其中苯乙基哌啶類(主要包括芬太尼類物質)是阿片類NPS中最主要的一類物質,并且增長速度最快,所以阿片類物質又可分為芬太尼類物質和其他阿片類物質衍生物[2]。阿片類物質產生藥理作用的主要機制是激動阿片受體產生嗎啡樣效應,屬于中樞神經系統抑制劑。阿片受體屬于G蛋白偶聯受體,現在已知的阿片受體可分為四類,包括μ阿片受體(μ opioid receptor,MOR)、δ受體(δ opioid receptor,DOR)、κ阿片受體(κ opioid receptor,KOR)和孤啡肽受體(nociceptin opioid receptor,NOP),阿片類物質主要與前三類阿片受體結合產生藥理作用。研究表明激動MOR主要是產生鎮痛作用和引起呼吸抑制,同時顯示出增強情緒和愉悅的特性,激動 DOR也可增強情緒和使人愉悅;而激動KOR在產生鎮痛作用的同時還會導致煩躁和焦慮,但引起呼吸抑制的可能性較小[15]。

4.1 芬太尼類物質芬太尼類物質是指化學結構與芬太尼相比,符合以下一個或多個條件的物質:一、使用其他酰基替代丙酰基;二、使用任何取代或未取代的單環芳香基團替代與氮原子直接相連的苯基;三、哌啶環上存在烷基、烯基、烷氧基、酯基、醚基、羥基、鹵素、鹵代烷基、氨基及硝基等取代基;四、使用其他任意基團(氫原子除外)替代苯乙基(Fig7)。

Fig7 Chemical structures of fentanyl analogues

芬太尼類物質有較強的鎮痛作用,其機制主要是與中樞神經系統的MOR結合,調節突觸前和突觸后感覺神經元,改變信號轉導和離子傳導來減少疼痛的傳遞,使人處于沒有疼痛和焦慮的“清醒鎮靜”狀態。芬太尼類物質還可引起呼吸抑制,這也是其使用過量致死的主要原因,其作用機制是激動腦干呼吸中樞的MOR受體,從而導致呼吸頻率的抑制和呼吸驅動的抑制[16]。芬太尼類物質具有較強的成癮性,攝入芬太尼類物質后可產生獎賞效應,主要是通過與MOR結合從而抑制GABA神經元,并增加腹側被蓋區(ventral tegmental area,VTA)中DA神經元活性和伏核中DA釋放;此外,芬太尼類物質還可通過促進谷氨酸釋放和抑制5-HT的再攝取等參與成癮的形成[17]。

4.2 其他阿片類物質其他阿片類物質包括環己基苯酚類(如O-desmethyltramadol)、苯基哌啶類(如desmethylprodine)、硝基苯并咪唑類(如isotonitazene)、環己基苯甲酰胺類(如U-47700)、硫銨類(如piperidylthiambutene)、二苯哌嗪類(如MT-45)和肉桂基哌嗪類(如AP-237)(Fig8)。這些阿片類物質都可與阿片受體結合產生嗎啡樣效應,如鎮痛作用和呼吸抑制等,但對其具體作用機制還研究較少。

Fig8 Chemical structures of other synthetic opioids

除了阿片類NPS,嗎啡、海洛因等傳統阿片類毒品也主要通過與MOR結合產生藥理作用,但它們對MOR的親和力以及作用強度都弱于阿片類NPS,這可能與MOR受體不同結合區域有關。如芬太尼傾向于與MOR跨膜蛋白的TM6和TM7結合,而嗎啡傾向于與TM3和TM5結合,而TM6和TM7的構象變化在MOR的激活中是最為關鍵的部分[18]。此外,它們的下游信號通路也有所不同。有研究表明MOR下游的β-arrestin2和Gα相關的兩條信號通路分別與阿片類物質的鎮痛作用和不良反應有較強關聯,并已有研究結合新型阿片類毒品對兩條信號通路的偏向性對其藥理作用進行了初步評估[19]。所以,雖然阿片類物質都是與阿片受體結合,但基于它們不同的化學結構以及與阿片受體結合后可能導致的不同構象變化等原因,針對阿片類物質的作用機制還需進一步研究。

5 身心分離劑類

身心分離劑類約占NPS的2%,主要包括氯胺酮及苯環利啶類物質,根據化學結構可分為芳環環己胺類和芳環環己酮胺類[2](Fig9)。該類物質具有麻醉、鎮痛、致幻的精神活性作用,由于服用后能讓人產生一種精神與軀體分離的感覺,因此被稱為“身心分離劑”或“解離劑”[1]。苯環利啶和氯胺酮是身心分離劑中最具有代表性且濫用程度比較高的物質,但近年來一些與苯環利啶和氯胺酮結構類似的物質如NENK、MXE和DCK等的濫用現象也逐漸顯現。

Fig9 Chemical structures of arylcyclohexylamine (a) and arylcyclohexanoneamine (b)

身心分離劑類物質的麻醉、鎮痛和抗抑郁作用主要與拮抗NMDA受體有關。NMDA受體是離子谷氨酸受體,可調節大腦神經突觸的可塑性,參與慢性痛中樞敏化的形成,也參與藥物成癮的過程。目前,針對氯胺酮的相關研究較為深入。研究表明,氯胺酮可通過抑制NMDA受體通道活性參與突觸傳遞及突觸可塑性信號通路的調控,進而恢復慢性壓力導致的皮層與海馬區域的突觸損傷,其中GluN1-N616的氫鍵作用和GluN2A-L642的疏水作用在氯胺酮與NMDA受體的結合過程中起著關鍵作用[20]。此外,氯胺酮能夠通過增加伏隔核內DA受體的活性以及拮抗NMDA受體與GABA受體而激活腦內獎賞通路,產生依賴性。目前對于其他身心分離劑研究較少,李鋒等[21]對氟胺酮(近年來作為氯胺酮的替代物被發現并有濫用)進行了成癮性評估,發現其濫用潛力與氯胺酮相當。

身心分離劑產生致幻作用的機制目前仍不清楚。相關研究顯示,氯胺酮雖然有與經典致幻劑類似的致幻作用,但其與5-HT2A受體的親和力較低,機制與傳統致幻劑不同。近期有研究認為氯胺酮介導的致幻作用可能與背側紋狀體DA水平的增高有關[22],具體的信號通路還需進一步研究。

6 鎮靜催眠類

Fig10 Chemical structures of 1,4-benzodiazepines(a)、triazolobenzodiazepines(b) and thienotriazolobenzodiazepines(c)

7 總結與展望

總體而言,不同種類的NPS通過作用于腦內不同的受體來發揮其主要的藥理作用。興奮劑類主要與DA受體結合,致幻劑類主要與5-HT受體結合,合成大麻素受體激動劑類主要與CB1受體結合,合成阿片類主要作用于μ阿片受體,身心分離劑主要作用于NMDA受體,鎮靜催眠類則主要作用于GABA受體。但是,這些NPS并不是只與單一的受體結合。如興奮劑類物質還會與5-HT受體和NE受體結合發揮相應的藥理作用,身心分離劑氯胺酮除了與NMDA受體結合外,還對DA受體和GABA受體有作用。此外,同一類化學結構的NPS其作用機制也并不都相同。例如化學結構上歸屬于哌嗪類NPS的MT-45并沒有像其他哌嗪類物質一樣與DA受體結合,而是與μ阿片受體結合產生鎮痛抗炎作用;此外,MT-45的代謝物還可拮抗NMDA受體,產生類似分離的作用。因此,可采用受體配體結合技術如SPR等對NPS的作用靶點進行篩選,確定其與腦內相關受體或轉運體的結合情況;同時還可進一步結合新精神活性物質化學結構的變化篩選出發揮特異性作用的關鍵結構,如芬太尼類物質哌啶環3位碳的取代基為甲基時可顯著增強與μ阿片受體的親和力,且鎮痛效應往往也相應增強。

不同于以往濫用的傳統毒品如海洛因或冰毒等,NPS種類繁多、化學結構多樣化、更新換代速度快,只需對其化學結構稍加修飾就可篩選出全新的未被管控的物質,對其有效管控帶來極大挑戰。通過對NPS的藥理作用進行歸納總結,利用其藥理特異性達到成癮性和危害性快速評估的目的,可為其管控提供新的思路。除了對NPS進行有效管控外,我們還希望通過藥理學研究探索NPS產生作用的可能機制,尋找臨床治療潛能。