甲苯磺酸瑞馬唑侖在老年患者無痛胃鏡檢查中的安全性和有效性*

喻是霖, 胡文, 張梅, 徐賀辰, 熊灝靖, 蘇殿三, 胡柏龍1,, 鄒小華*

(1.貴州醫科大學附屬醫院 麻醉科, 貴州 貴陽 550004; 2.貴州醫科大學 麻醉學院, 貴州 貴陽 550004; 3.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院 麻醉科, 上海 200120)

人口老齡化是全球面臨的一個共同難題,老年人口的增加給我國醫療衛生事業帶來了巨大的挑戰[1]。隨著年齡增加,消化道腫瘤成為威脅老年人健康的重要疾病之一。胃鏡檢查是早期發現、診斷消化道疾病的重要手段[2],但普通胃鏡檢查痛苦難忍,老年患者由于身體機能減弱、合并癥較年輕人增加,對胃腸鏡的耐受也隨之降低[3]。隨著現代醫學的發展,舒適化的無痛胃鏡檢查已經成為一種趨勢,而適度的鎮靜是胃鏡舒適化的前提。目前臨床常用的鎮靜劑包括苯二氮卓類藥物咪達唑侖,靜脈麻醉藥丙泊酚和依托咪酯都存在一些缺點。咪達唑侖屬于強效鎮靜劑,其代謝產物仍具有活性長期輸注會增加呼吸抑制風險[4],依托咪酯可能抑制腎上腺皮質功能[5],丙泊酚雖廣泛用于無痛內窺鏡手術中的鎮靜[6]。然而可能會導致老年患者發生諸多不良事件如低氧血癥、低血壓、心動過緩或心動過速、心肌梗死等[7-8]。因此尋求對老年患者呼吸、循環系統影響小,不良反應少的鎮靜藥物對于老年患者安全尤為重要。瑞馬唑侖是一種新型的超短效γ-氨基丁酸[γ-aminobutyric acid subtype A,GABA(A)]受體激動劑[9],其清除與肝腎功能、體質量指數(body mass index,BMI)無關,通過血漿酯酶代謝,代謝產物無活性,藥物間相互作用發生率較低,有拮抗劑等優點,在非老年患者研究中表現出無明顯呼吸抑制等優勢,推薦用于內鏡診療、全身麻醉、ICU鎮靜等[10-11]。但甲苯磺酸瑞馬唑侖在老年患者是否有同樣的優勢尚未可知,因此本研究以丙泊酚作為對照藥物,采用隨機、單盲的對照研究方法,與甲苯磺酸瑞馬唑侖比較用于老年無痛胃鏡診療時的效果,以期為老年患者胃鏡診療的麻醉用藥提供一定的參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021年7月—2022年6月行無痛胃鏡檢查的老年患者,要求符合年齡≥65歲、接受常規胃鏡檢查的患者、美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists,ASA)評分為Ⅰ級或Ⅱ級、BMI為18～30(kg/m2),排除擬行氣管插管(包括喉罩)、預計存在困難氣道及肺部疾病的患者、對本研究藥物過敏及大量飲酒者、認知障礙患者及3個月內作為受試者參加過其他藥物臨床試驗。共納入老年患者154例,隨機均分為丙泊酚組(P組)和甲苯磺酸瑞馬唑侖組(R組)。本研究經醫院倫理委員會批準通過(2021154K),研究對象及家屬均簽署知情同意書。

1.2 樣本量計算

該研究以P組與R組的藥物治療導致的呼吸抑制發生率為主要研究指標,擬通過該研究比較得出應用甲苯磺酸瑞馬唑侖鎮靜過程中呼吸抑制發生率與應用丙泊酚鎮靜過程中呼吸抑制發生率具有差異性(H0≠H1)。假設α=0.05,β=0.1,由本中心預實驗數據分析算出,甲苯磺酸瑞馬唑侖鎮靜過程中呼吸抑制發生率為38%,丙泊酚鎮靜過程中呼吸抑制發生率為69%,2組進行差異性檢驗,通過PASS15.0.5,差異性檢驗計算樣本量,假設失訪率為20%,計算得出n=154。

1.3 研究方法

1.3.1麻醉方法 患者充分的禁飲、禁食,入室后取左側臥位,常規監測心率(heart rate,HR)、無創血壓(non-invasive blood pressure,NBP)、脈搏血氧飽和度(peripheral oxygen saturation,SpO2)、呼吸頻率(respiratory rate,RR),開放靜脈通路,輸注乳酸林格注射液300 mL;面罩吸氧6～10(L/min)。2組患者檢查前5 min靜脈緩慢推注舒芬太尼(國藥準字H20054171,液體制劑50 μg,宜昌人福)0.15 μg/kg,給藥時間30 s。R組患者靜脈推注甲苯磺酸瑞馬唑侖(國藥準字H20190034,固體制劑36 mg,江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)0.2 mg/kg,給藥時間1 min;P組患者靜脈推注丙泊酚(進口藥品注冊證號H20171275,液體制劑500 mg,ASPEN公司)1.5 mg/kg,給藥時間1 min。當患者意識消失、睫毛反射消失時,待觀察者警覺性/鎮靜評估量表(modiffed observer alert/sedation assessment,MOAA/S)≤1分時行胃鏡檢查[12]。如果出現影響胃鏡檢查的體動,每次分別追加丙泊酚和甲苯磺酸瑞馬唑侖初始劑量的1/3,每次追加給藥至少間隔1 min;若補充劑量超過5次,則判定為鎮靜失敗,麻醉醫師根據經驗給予鎮靜補救藥物丙泊酚。

1.3.2蘇醒時間記錄及離院標準 檢查完畢,2組患者于麻醉恢復室觀察并記錄蘇醒時間,麻醉醫師從1～3 min每隔30 s使用MOAA/S評分量表評估鎮靜水平,評估1次/min,直到連續3次MOAA/S評分為5分[13]。操作結束后第10 min,采用改良麻醉后出院評分系統評分(modified aldrete score,Aldrete評分)量表進行第1次離院標準判定,評估1次/5 min,直至受試者總評分≥9分(生命體征項必須為2分),在家屬陪同下方可離開醫院。

1.3.3術中不良事件的處理 (1)呼吸抑制[為RR<8次/min和/或SpO2<90%][14]的處理:增加吸入氧氣流量;通過推動或抬起下頜或拉伸頭部來打開患者的氣道;如果SpO2沒有改善,停止胃鏡檢查,擠壓呼吸球囊輔助通氣;如果情況仍然沒有改善,進行面罩通氣。如果上述措施不成功,應進行氣管插管。(2)低血壓[研究藥物使用后至完全清醒過程中收縮壓(systolic pressure,SBP)降低幅度超過鎮靜前20%或SBP下降至≤80 mmHg][15]的處理:立即給予液體治療(快速靜脈滴注乳酸林格液液200 mL);如果液體復蘇效果不佳,則選擇血管活性藥物[麻黃堿6 mg或去甲腎上腺素40 μg、Ⅳ,視心率(heart rate,HR)而定];若術中HR<50次/分,靜脈給予阿托品0.5 mg;若術后出現惡心嘔吐,靜脈給予止吐藥帕洛諾司瓊注射液0.25 mg。

1.4 觀察指標

1.4.1一般資料收集 記錄2組患者年齡、BMI(>18 kg/m2～24 kg/m2為正常 ,>24 kg/m2～30 kg/m2為超重)、性別、ASA分級及糖尿病、高血壓或高血脂、心律失常、其他基礎疾病患者情況。

1.4.2呼吸抑制的發生率 記錄2組患者無痛胃鏡檢查期間RR<8次/min發生率和最小值,SpO2發生率和最小值<90%發生情況。

1.4.3安全性指標 (1)觀察并記錄2組患者檢查期間的低血壓發生率;(2)收集2組患者術中HR減慢(基線HR值波動-30%)、HR增快(基線HR值波動+30%)、注射疼痛及術后惡心和嘔吐(postoperative nausea and vomiting,PONV)的發生情況;(3)收集2組患者圍術期生命體征變化(記錄給藥前(T0)、給藥后2 min(T1)、給藥后4 min(T2)、給藥后6 min(T3)、給藥后8 min(T4)、離院時(T5),包括SBP、舒張壓(diastolic pressure,DBP)、HR、SpO2及RR。

1.4.4有效性指標 觀察并記錄2組患者無痛胃鏡檢查期間的鎮靜成功率(完成整個胃鏡檢查過程;不需要搶救鎮靜藥物;初始劑量后15 min內最多5次補救劑量)、誘導時間[從首次給藥到達到足夠鎮靜深度(首次MOAA/S評分≤1分)的時間]、蘇醒時間[從停止使用鎮靜劑到完全清醒(連續3次MOAA/S評分為5分的第1次)的時間]、離院[連續3次MOAA/S評分為5分且Aldrete評分≥9分,生命體征項2分)]時間、胃鏡操作時長、追加藥物率;對蘇醒后的患者及麻醉醫師進行回訪,調查患者和麻醉醫師的滿意度,10分制,規定不滿意(1～4分)、滿意(5～7分)及很滿意(8～10分)。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

2組患者年齡、BMI、性別比率、ASA分級、基礎性疾病臨床資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 P組和R組患者的一般情況Tab.1 General Information of Patients in P and R groups

2.2 呼吸抑制

呼吸抑制指標顯示,2組患者RR<8次/分發生率、RR<8次/分最小值中位數、SpO2<90%最小值中位數存在顯著差異(P< 0.05)。與P組相比,R組患者SpO2<90%發生率無差異(P>0.05)。見表2。

表2 P組和R組患者術中呼吸抑制的發生Tab.2 Incidence of respiratory depression during surgery in P and R groups

2.3 生命體征

生命體征分析結果顯示(表3),2組患者于T0～T5時的SBP和DBP比較,差異無統計學意義(P>0.05);HR在T0、T1時,P組和R組患者比較,差異無統計學意義(P>0.05);在T2～T5時,P組患者HR低于R組,差異有統計學意義(P<0.05)。SpO2在不同時間點下,P組和R組患者無差異(P>0.05)。RR在T0、T4、T5時,P組和R組患者無差異(P>0.05);在T1、T2、T3時,P組患者RR較R組明顯減慢,差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 P組和R組患者手術期間不同時間點的生命體征指標Tab.3 Vital signs at different time points during surgery in P and R groups

2.4 安全性指標

安全性指標結果顯示(表4),P組和R組患者的術中低血壓發生率、低血壓最小值、術后惡心嘔吐比較,差異無統計學意義(P>0.05);P組患者術中注射痛發生率明顯高于R組,差異有高度統計學意義(P<0.001);P組和R組患者在術中HR異常發生率比較,差異有統計學意義(P<0.05),且P組較R組HR增快的發生率低。

表4 P組和R組患者的安全性指標Tab.4 Safety indexes in P and R groups

2.5 有效性指標

有效性指標結果顯示(表5),2組患者鎮靜成功率均為100%(77/77);2組患者的誘導時間、蘇醒時間、離院時間、胃鏡操作時間、術中追加藥物例數、患者滿意度評分、麻醉醫師滿意度評分比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。

表5 P組和R組患者的有效性指標Tab.5 Efficacy indicators in P and R groups

3 討論

無痛胃鏡檢查因可降低患者的焦慮、疼痛和不適,提高患者的滿意度和接受度,在臨床上得到了廣泛的應用[16]。丙泊酚由于具有起效迅速、鎮靜效果良好等優勢被廣泛應用于無痛胃鏡檢查,但可能會導致呼吸、循環抑制等不良反應,并具有注射痛和成癮性等風險[17]。因此迫切需要一種既具有有效鎮靜作用,又能較大程度避免丙泊酚副作用的藥物應用于無痛胃鏡的鎮靜。既往研究顯示,甲苯磺酸瑞瑪唑侖具有起效快,作用持續時間短,恢復情況可預測,代謝幾乎不受肝或腎功能的影響,沒有或僅有輕微的心肺抑制,可用逆轉藥物等優勢[18]。這些優點為甲苯磺酸瑞馬唑侖在老年人內窺鏡手術中鎮靜應用提供了可能。

本研究結果表明,甲苯磺酸瑞馬唑侖可有效應用于老年患者無痛胃鏡檢查鎮靜。非老年患者研究顯示,甲苯磺酸瑞馬唑侖在胃腸鏡的鎮靜成功率為97.35%[19],本研究表明甲苯磺酸瑞馬唑侖的鎮靜成功率為100%,這可能與以下原因有關:(1)本研究對象是65歲及65歲以上的老年人口,他們較年輕人而言對鎮靜劑的耐受較差、需求量低,鎮靜成功率會更高;(2)與之前的研究中使用固定劑量甲苯磺酸瑞馬唑侖(初始劑量為5.0 mg,根據需要補充劑量為2.5 mg)相比[20],本研究采用了基于體質量的個體化用藥(初始劑量為0.2 mg/kg,以后根據需要每次補充劑量為初始劑量的1/3),更符合個體化用藥的需求。本研究結果表明,甲苯磺酸瑞馬唑侖鎮靜誘導時間與丙泊酚相似,所以可認為該劑量對于老年胃鏡患者是可行的。

本研究結果顯示,2組患者藥物應用后均有不同程度的呼吸抑制,但R組的呼吸抑制發生率低于P組,包括RR<8次/分最低頻率較高,需要進行氣道干預的比例降低。既往研究報道,丙泊酚引起的呼吸抑制與丙泊酚的劑量、注射速度以及鎮靜水平密切相關[21]。本研究選擇丙泊酚的劑量(1.5 mg/kg)參考了既往研究[18],適合老年患者的程序性鎮靜;注射丙泊酚或甲苯磺酸瑞馬唑侖的時間為1 min,以避免因藥物注射過快、導致短時間內血藥濃度過高對呼吸的影響。既往研究顯示,甲苯磺酸瑞馬唑侖在非老年患者胃鏡檢查時呼吸抑制的發生率為1.09%,較老年患者呼吸抑制的發生率低[19]。原因考慮如下:老年患者藥物耐受能力降低、肺活量、氧儲備量及功能殘氣量均減少有關。故該藥物應用于老年患者時應關注對呼吸的影響,且在老年患者麻醉時需進行更充分有效的預充氧處理,且做好缺氧處理的預備措施是非常必要的。

丙泊酚的主要不良反應之一是劑量相關性循環功能抑制,鎮靜深度越深,循環系統波動越明顯[21]。有研究表明,甲苯磺酸瑞馬唑侖可能對交感神經活動有影響,故循環抑制較丙泊酚輕[22]。本研究結果顯示,2組患者低血壓發生率差異無統計學意義(P>0.05),可能是因為患者入室后進行補液治療、減少了低血壓的發生有關,但R組患者在SBP及HR下降幅度低于P組,提示瑞馬唑侖對循環系統抑制作用較丙泊酚輕微,這與之前的研究結果相似[22]。在R組出現了9例患者HR增快(P組為1例),但均未進行藥物處理,考慮與患者鎮靜深度較丙泊酚淺有關,但增加甲苯磺酸瑞瑪唑侖用量是否能降低患者HR增快的發生率需要進一步研究。

丙泊酚其注射產生疼痛的總體風險約為60%[23],然而注射痛會影響患者胃鏡檢查過程中的舒適感及滿意度。丙泊酚注射痛可能與皮膚、黏膜和血管受累有關,甲苯磺酸瑞馬唑侖不是苯酚,因此對組織的刺激性較小,導致患者的滿意度及體驗感相對較好。與其他研究的結果相似[20],本研究中R組患者無注射疼痛,對于增加患者的舒適度和滿意度有著積極的意義。

綜上所述,甲苯磺酸瑞馬唑侖用于老年患者無痛胃鏡檢查是安全且有效的。因目前研究為單中心、小樣本研究,下一步將進行多中心、大樣本,設置甲苯磺酸瑞馬唑侖的不同劑量組,探討其用于老年患者胃鏡診療麻醉的最佳劑量;其次,通過特定的設備如腦電雙頻指數監測和比較所有患者的鎮靜深度,避免鎮靜深度的差異影響研究結果;最后,進行老年患者胃鏡診療后認知功能障礙的隨訪,從而觀察甲苯磺酸瑞馬唑侖是否會影響老年患者的術后認知功能障礙、術后譫妄。