補陽還五湯防治阿爾茨海默病的研究進展

趙克武，張 寧，董曉紅，叢樹園，劉 斌*

補陽還五湯防治阿爾茨海默病的研究進展

趙克武1，張 寧1，董曉紅2，叢樹園3，劉 斌1*

1. 黑龍江中醫藥大學基礎醫學院，黑龍江 哈爾濱 150040 2. 黑龍江中醫藥大學佳木斯學院，黑龍江 佳木斯 154007 3. 云南中醫藥大學基礎醫學院，云南 昆明 650000

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種與年齡相關的神經退行性疾病，主要表現為進行性認知功能的減退以及記憶障礙。隨著我國人口老齡化速度的加快，AD的患病人數也在不斷增加。此外，由于AD發病機制的不確定性，導致目前缺乏有效的治療手段，使AD逐漸成為嚴重影響老年人身心健康重要原因之一。近年來研究表明，中藥復方的多途徑、多靶點等機制對防治AD具有明顯價值和優勢。補陽還五湯作為中醫經典名方，被認為具有潛在的改善AD作用。通過對近年來補陽還五湯及其組分改善AD病理和癥狀相關機制研究進行綜述，為補陽還五湯AD的臨床應用和實驗研究提供理論基礎和研究思路。

補陽還五湯；阿爾茨海默病；組分研究；炎癥反應；氧化應激；脂質代謝

阿爾茨海默病（alzheimer’s disease，AD）作為一種與年齡相關的神經退行性疾病，是導致老年癡呆的最主要病因。其臨床表現為進行性的認知障礙以及記憶、語言功能的減退等[1]。隨著我國人口預期壽命的增加和老齡化的速度逐漸加快，我國患AD的人數也在不斷增加，給社會和家庭帶來巨大負擔。AD的發病原因目前還不明確，其可能的發病機制學說包括β淀粉樣蛋白學說、tau蛋白學說、神經和血管學說等，并且隨著對AD研究的不斷深入，氧化應激、炎癥機制、線粒體功能障礙等理論也被提出[2]。然而，西醫存在治療效果不佳、不良反應較大等問題。中藥復方具有多通路、多成分、多靶點的作用特點，對于治療具有復雜發病機制的AD具有獨特的優勢和潛力[3]。

近年來，大量研究表明，補陽還五湯湯具有改善腦血管微循環、促進恢復受損神經元等功效[4-5]，補陽還五湯還被發現具有潛在改善AD相關病理和癥狀作用[6]。本文就補陽還五湯防治AD的中醫理論基礎和抗AD的現代藥理研究結果進行分析探討，并對其改善AD的可能性機制研究概況進行總結，為該方臨床應用AD的防治及抗AD的現代藥理研究提供理論基礎，為進一步挖掘其藥用價值提供參考。

1 AD的中醫病因病機認識

AD是最常見的老年癡呆類型之一，在中醫學中屬于“呆癡”“癡證”“呆病”“健忘”等范疇。中醫認為AD的主要病位在于腦，與中老年腎虛血瘀有密切關聯。腎為先天之本，封藏五臟六腑之精氣[7]，腎中精氣充足對人體生長發育和生殖功能，均具有促進和推動作用。《靈樞·經脈》中記載：“人始生，先成精，精成而腦髓生”；《醫學心悟》曰：“腎主智，腎虛則智不足”；《內經精義》曾云：“事物所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎經。益腎生精化為髓，而藏于腦”[8]。證明，AD的病位雖在腦，但基本病機卻為腎精虧虛。因此，腎氣充足得以藏精生髓，精成則髓生，上通于腦則髓海充盈。若腎有虛衰，精氣化生不足，則髓海空虛，以致癡呆。張占軍等[9]也主張，AD早期腎精虧虛，腦髓化生乏源，導致髓海失于充養，髓減腦消，導致智力減退，最終發為癡呆。此外，血絡瘀阻也是AD的一種重要致病因素。《傷寒雜病論》[10]有言：“陽明證，其人喜忘者，必有蓄血，所以然者，本有久瘀血，故令喜忘。”唐容川在《血證論》言：“又凡心有瘀血，亦令健忘”。老年人，臟腑精氣虛衰，導致氣血津液運行失常，從而引發瘀血、痰濁內生。血瘀生痰，因痰致瘀，痰瘀交阻，結果是瘀血阻絡，氣血運行不暢不能上通于腦，以致脈絡失于通利，元神精明被擾，神機失統，最終發為癡呆。腎虛精虧與瘀血阻絡之間可以相互影響，腎精虧虛，臟腑功能下降，導致氣血運行不暢，引發瘀血阻絡。體內瘀血又可以阻滯體內氣機，影響臟腑氣血運行，加重腎精虧虛。久之容易形成腎精虧虛——瘀血阻絡相互影響的惡性循環。中醫認為，AD病機屬于本虛標實病證。其本虛主要為腎精虧虛、髓海空虛、清陽不升；標實主要為瘀血阻絡、痰濁蒙蔽清竅等。本病即可因虛致實，也可發為因實致虛，二者相互作用，互為因果，最終導致虛實夾雜，病情纏綿，病癥繁多[11]。因此，腎精虧虛和瘀血阻絡被推斷為AD的根本病機。故中醫臨床以補腎填精，充養腦髓治其本，以活血通絡、化痰清濁治其標，以使腎精充足，腦髓充盈，神機復用[9]。

2 補陽還五湯防治AD的中醫理論基礎和藥理學研究概況

中醫臨床經典方補陽還五湯，出自清代著名醫家王清任的《醫林改錯》，具有補氣活血、祛瘀通絡的功效，主治中風后遺癥。由黃芪、當歸尾、赤芍、地龍（去土）、川芎、紅花、桃仁7味藥物組成。在組方、配伍研究方面，本方重用黃芪，補益腎氣，意在氣旺則能行血，另有充養腎氣作用，為君藥。當歸尾，活血祛瘀為臣藥。赤芍、紅花重在散瘀，紅花還兼有化濁降脂功效，川芎、桃仁重在行氣活血，地龍通經活絡、善行走散，使藥力周行全身，為佐藥。諸藥配伍，意在補氣藥中加入活血散瘀藥，氣旺則血行治本，活血散瘀治標，標本兼治；并且使補而不滯，散瘀而不傷正。根據中醫理論，陳紅海[12]按功用將補陽還五湯“補氣活血通絡”之整體拆分為補氣活血組（黃芪、赤芍、川芎、桃仁、紅花）、補氣通絡組（黃芪、當歸尾、地龍）和活血通絡組（當歸尾、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花），并發現補氣活血和補氣通絡效果優于活血通絡。此外，補陽還五湯的補氣活血通絡效果及黃芪補益腎氣作用與AD腎氣虧虛、瘀血阻絡病機非常契合。

藥理學方面，最新研究表明，補陽還五湯能夠改善腦血管微循環、促進恢復受損神經元、免疫調節以及抗炎、抗氧化功能[13]。此外，補陽還五湯的7味中藥，其有效活性成分種類眾多，經過分析發現這些活性成分能夠通過多靶點、多通路、多途徑的方式對AD相關病理起到改善作用。補陽還五湯藥物有效活性成分在降低炎癥反應、抗氧化應激、改善脂質代謝及抑制細胞凋亡等方面發揮保護神經元細胞，并在改善學習記憶能力的積極作用，見表1。總的來說，補陽還五湯無論是中醫理論還是藥理學方面，都表現出積極的改善AD相關病理的作用潛力。因此，盡管臨床應用較少，但補陽還五湯防治AD的可行性與應用性具有重要的研究價值。

Aβ-β-淀粉樣蛋白。

Aβ-amyloid-β-protein

3 補陽還五湯改善AD相關作用機制

3.1 減少Aβ生成

淀粉樣蛋白級聯假說是研究最廣泛的AD發病原因。該假說認為，由于β-分泌酶和γ-分泌酶對淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）異常處理，導致Aβ1-40和Aβ1-42不溶性單體的產生異常，后者進一步聚集形成老年斑塊[25]。這些斑塊的沉積增加了大腦中的炎癥反應和神經變性，促進了tau蛋白的過度磷酸化和神經元突觸的損傷，并且導致廣泛的神經元損傷和細胞死亡，增加AD的病理進程[26-27]。神經元中Aβ沉積形成的斑塊和神經纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFT），促進了斑塊附近小膠質細胞的募集；這些小膠質細胞的激活加速了炎癥反應，并且有助于神經毒性的發展[26]。綜上，中樞神經系統（central nervous system，CNS）中過量的Aβ沉淀是被認為是導致AD神經變性及其他病理因素的起始因素[28]。因此，目前臨床預防AD的主要策略就是減少腦內Aβ的沉淀的形成。

費洪新等[29]以APP/早老蛋白1（pesenilin 1，PS1）小鼠為AD動物模型，分組ig補陽還五湯后發現，補陽還五湯給藥組與模型組相比小鼠腦內Aβ含量顯著降低，此外補陽還五湯給藥組小鼠海馬區組織結構完整性較模型組有良好的改善作用。提示補陽還五湯可能通過減少腦內Aβ含量，改善AD小鼠海馬區形態學異常，起到緩解AD癥狀的作用。實驗發現補陽還五湯能夠通過減少海馬中APP的含量，從源頭減少Aβ的產生，發揮改善AD模型小鼠的學習記憶能力[30]。研究發現，補陽還五湯能夠通過增加核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）p65蛋白的表達，增強Aβ腦內的清除和轉運能力，從而降低海馬中的Aβ含量，起到降低AD病理產物和保護神經作用[31]。姜波[32]研究發現，補陽還五湯可以抑制β水解酶基因的表達，從而減少APP被錯誤切割而產生的Aβ。綜上，補陽還五湯通過多途徑減少Aβ的產生，從而發揮神經保護和預防AD病理的作用。

3.2 減輕炎癥反應

神經炎癥在AD發病機制中起重要作用。持續的炎癥反應及過度釋放促炎因子會引發慢性神經炎癥的發生，導致神經元結構的變性，從而加重AD患者認知功能的下降[33]。神經炎癥是由外周或CNS受到病理損傷后引起的CNS炎癥反應，表現為在中樞神經內促炎因子的產生增加及炎癥標志物的升高，如白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、趨化因子等[34-35]。此外，Aβ過度沉淀及NFT等病理產物也會激活膠質細胞及NF-κB通路引發炎癥因子的表達[35-36]。

于修芳等[37]研究發現，補陽還五湯可以有效降低AD模型小鼠海馬內的炎癥因子含量，并改善AD小鼠學習和記憶能力。補陽還五湯還能夠通過調控NF-κB通路，降低AD模型小鼠血清內IL-6和TNF-α的含量，緩解炎癥反應，降低神經元損傷[38]。此外，實驗證明補陽還五湯能夠顯著下調AD模型小鼠海馬內炎癥因子的表達并降低AD模型小鼠血漿的炎癥因子的含量，減輕小鼠體內炎癥反應，并改善AD認知功能的下降[39-40]。補陽還五湯通過多種通路減少炎癥因子產生，降低炎癥反應，從而減輕AD炎癥病理，并對AD認知障礙起到改善作用。此外，減輕炎癥反應可能是補陽還五湯改善AD最重要且最有治療潛力的作用途徑之一。

3.3 調控細胞凋亡

細胞凋亡是神經元丟失的主要原因，廣泛的神經元丟失直接導致癡呆的發生[41]。細胞凋亡以一種程序化的方式來消除磨損、老化和壞死的細胞器，從而幫助維持正常的生理功能；然而，細胞凋亡的異常激活則會導致眾多病理變化[42-44]。多種內在的細胞機制控制細胞的凋亡，包括促凋亡和抗凋亡機制，這些機制以穩態的方式協調運作以確保細胞的正常存活[45]。如抗凋亡和促凋亡B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族蛋白的平衡在神經元細胞死亡中起重要作用[46]。研究發現，與健康大腦相比，AD中Bcl-2家族成員中促凋亡因子表達明顯增加[47]。此外，在Aβ低聚物的刺激下，促凋亡的Bcl-2相互作用的細胞死亡介質（Bcl-2 interacting mediator of cell death，Bim）上調，促凋亡的Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）被激活，加速了細胞凋亡[46-47]。除了Bcl-2家族成員，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）也與AD中的細胞凋亡相關。炎癥因子的刺激可以激活小鼠中的Caspase-8、Caspase-3和Caspase-7，促進神經細胞的凋亡[48]。在分子水平上，Caspase-3可以通過蛋白激酶C-δ激活NF-κB信號通路，并增加神經毒性促炎介質的產生。此外，Caspase-3還具有切割APP的功能，其錯誤切割APP引發大腦中Aβ斑塊形成和突觸丟失，并引起行為的顯著變化[49]。綜上，凋亡分子在AD發病機制中具有重要作用。因此，調節凋亡因子的異常表達，抑制神經元的凋亡是一種有效改善AD的治療手段。

于修芳等[50]利用蛋白質印跡用于檢測小鼠海馬凋亡因子的變化，發現補陽還五湯可以有效調控APP/PS1轉基因AD模型小鼠海馬中Bcl-2/Bax的值，并降低Caspase-3的表達，有效減少神經細胞的凋亡；并且在水迷宮實驗中發現，補陽還五湯給藥組小鼠平臺穿越次數和靶象限停留時間明顯增加，小鼠的學習記憶能力顯著提高。董曉紅等[38]研究發現，與AD模型組相比，補陽還五湯中、高劑量組可顯著增加抗凋亡Bcl-2因子的表達，降低促凋亡Bax因子的表達，減少神經細胞的凋亡。綜上，補陽還五湯能夠有效提高AD模型小鼠的學習記憶能力，其機制可能與調控AD模型小鼠海馬中的凋亡因子的表達，減少海馬中神經細胞的凋亡，發揮神經保護作用有關。

3.4 修復血腦屏障損傷

血腦屏障是一種CNS中的獨特結構，由腦內皮細胞、血管周圍壁細胞（周細胞）、膠質細胞（星形膠質細胞和小膠質細胞）和神經元共同組成[51]。血腦屏障在CNS中主要發揮以下功能。（1）在調節CNS穩態所需的腦血流量中起主要作用；（2）調節葡萄糖、氧氣和其他代謝物從血液到大腦的運輸，以維持神經元回路的正常功能；（3）血腦屏障選擇性地清除腦血管系統中大腦的代謝廢物；此外，血腦屏障還可以防止大腦對神經毒性物質的攝取[52-53]。在疾病狀態下，血腦屏障破壞和功能障礙會導致有害血液成分進入到CNS，從而導致神經功能障礙[53]。研究發現，血腦屏障的損傷可能是AD腦內淀粉樣斑塊沉積增加的重要原因[54]。腦血管周圍淀粉樣蛋白的過度沉淀反過來影響血腦屏障的通透性，進一步加重AD的病理進程，形成惡性循環[52]。綜上，修復血腦屏障損傷是有效改善AD病理的重要方向之一。

董曉紅等[55]研究發現，補陽還五湯可以降低血腦屏障完整性的關鍵指標基質金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、MMP9的表達，從而減輕基底膜降解對血腦屏障產生的損害。證明補陽還五湯具有通過修復受損的血腦屏障，發揮神經保護的作用。李璐[56]研究發現，補陽還五湯可顯著降低了SD大鼠腦內星型膠質細胞和腦微血管內皮細胞建立的體外血腦屏障模型中血腦屏障的通透性。費洪新等[57]發現，與模型組相比，補陽還五湯中、高劑量組可以有效降低AD模型小鼠血腦屏障的通透性，減少小鼠腦組織中的含水量及相同時間內進入腦內的熒光標志物含量，保護腦組織結構。以上實驗均證明，補陽還五湯具有修復受損的血腦屏障的潛力，從而維持腦組織穩態，改善AD病理癥狀。

3.5 調節低密度脂蛋白受體相關蛋白（low density lipoprotein receptor-related protein，LRP）、晚期糖基化終末產物受體水平（receptor for advanced glycation end products，RAGE）

低密度脂蛋白受體相關蛋白（low density lipoprotein receptor-related protein，LRP）家族是具有結構和功能相似性的細胞表面受體；其中，LRP1與AD發病機制間的關系被研究的最為廣泛[58]。研究表明，LRP1在AD小鼠Aβ的清除中起主要作用,主要機制為腦內的Aβ通過與LRP1結合后穿過血腦屏障轉運出大腦；此外，Aβ還可以與載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）2/3結合形成復合物，共同通過LRP1跨血腦屏障轉運出大腦[59]。在AD模型小鼠中，腦內皮LRP1缺失導致血漿Aβ降低，可溶性腦Aβ升高及表現出更明顯的空間記憶缺陷[60]。劉斌[61]通過動物實驗發現，補陽還五湯能夠顯著提高AD模型小鼠海馬內LRP1及其重要配體ApoE的表達，加速海馬內Aβ的清除，起到保護神經的作用，改善了AD模型小鼠的認知損傷。

RAGE屬于細胞膜表面免疫球蛋白超家族成員，具有多種配體，Aβ就是其中之一[61-62]。有研究發現，血漿中的Aβ與RAGE結合，通過內吞和跨膜作用透過血腦屏障，將Aβ轉運至大腦內，增加腦內Aβ沉淀[63]。此外，RAGE的激活可以誘導Aβ產生和tau蛋白的過度磷酸化[64]。Fang等[65]發現RAGE的過表達增加了促炎因子的釋放，加重了神經炎癥反應，最終導致學習記憶能力下降；相反，降低小膠質細胞中RAGE表達有效減少了神經元的損傷。動物實驗發現，補陽還五湯能夠顯著下調APP/PS1小鼠腦內RAGE的表達，有效緩解神經炎癥反應，并改善AD癥狀[61]。提示補陽還五湯可改善AD的機制可能與有效調節腦內LRP1和RAGE的表達，從而發揮減輕腦內Aβ沉淀和神經炎癥作用有關。

3.6 改善脂質代謝及調節線粒體功能

最新的研究表明，大腦中的脂質穩態異常是AD重要的發病因素[66]。在大腦中廣泛存在的脂肪酸是復雜脂質的基本組成部分，其中不飽和脂肪酸主要結合在神經膜磷脂中，具有影響膜流動性、信號轉導、基因轉錄的作用，并且可以發揮保護神經元免于凋亡的功能[67]。然而，研究顯示在大腦中不飽和脂肪酸水平較高的腦區神經炎癥和NFT較為嚴重，而不飽和脂肪酸水平正常的腦區則沒有發現神經炎癥和NFT。此外，花生四烯酸（arachidonic acid，AA）、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸和油酸等多種不飽和脂肪酸被發現與神經炎斑塊和NFT負擔呈正相關，與認知表現呈負相關[66]。AA作為不飽和脂肪酸的一種，其級聯反應的激活導致Aβ升高，并加速IL-1β引發的學習和記憶能力的受損[68]。研究發現，喂食含2% AA的食物21周后的小鼠腦內Aβ的產生和沉積增加[69]。值得注意的是，與健康患者相比，輕度認知障礙和AD患者的AA水平升高[70]。汪白云等[71]利用代謝組學技術研究發現，補陽還五湯可降低APP/PS1雙轉基因模型小鼠尿液中花生四烯酸水平，有效改花生四烯酸的代謝，并且給藥組小鼠學習記憶能力也顯著提高。提示補陽還五湯能夠改善AD模型小鼠學習記憶能力，其機制可能與改善脂質代謝相關。

近年來，線粒體級聯假說逐漸成為AD發病機制的研究的重點。線粒體級聯假說認為，線粒體功能障礙是大多數AD患者的初始致病因素，并且AD的其他病理因素也都會導致線粒體功能的損壞[72-73]。線粒體通過氧化磷酸化提供大量三磷酸腺苷，這些三磷酸腺苷是大部分細胞活動的主要燃料，對整體細胞活動和信號通路至關重要[74]。由于大腦內神經元細胞的高能量需求和有限的糖酵解能力，線粒體在神經元細胞中發揮重要作用，使得這些細胞高度依賴線粒體的正常功能活動[75]。線粒體功能的障礙導致細胞氧化損傷和能量缺失而引起神經元變性。研究表明，線粒體功能障礙在早期AD患者中已經存在，是導致AD的重要發病機制，并且可直接或間接促進氧化應激和細胞凋亡等AD病理進程[72]。因此，改善線粒體功能可以有效阻止AD病理的進展，減輕AD癥狀。賴氨酸乙酰化是調節蛋白質功能的主要調節機制，并且還具有調節線粒體功能的作用[76]。動物實驗發現，補陽還五湯能夠增加-半乳糖誘導的模型小鼠血漿中賴氨酸含量，促進賴氨酸乙酰化，調節受損的線粒體功能，從而減輕AD病理和提高學習記憶能力的作用[77]。此外，補陽還五湯還可以通過有效調節環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）/過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）通路，改善AD模型小鼠線粒體功能，提高小鼠學習記憶能力[78]。

綜上，脂質代謝紊亂和線粒體功能異常在AD發生發展過程中具有重要作用。補陽還五湯被證明能夠改善脂質代謝紊亂和恢復線粒體正常功能，從而改善AD模型小鼠學習記憶能力作用，進一步拓展了補陽還五湯改善AD的潛在作用機制。

3.7 抗氧化應激

細胞中氧化劑和抗氧化劑水平之間不平衡導致氧化應激損傷，并增加活性氧產生[79]。在病理情況下，活性氧的異常增多會刺激小膠質細胞的激活，活化的小膠質細胞進一步釋放活性氧和炎性因子，引起慢性炎癥反應導致神經元損傷及細胞凋亡[80]。此外，研究發現活性氧在Aβ介導的細胞凋亡中起重要作用，還可以促進tau蛋白的過度磷酸化[81-82]。廣泛研究表明，氧化應激對AD的發病進展有重要作用。谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸結合，含有巰基的三肽，是人體內最豐富的非蛋白硫醇，在抗氧化系統和維持神經元氧化還原穩態中具有重要作用[83]。在大腦中，谷胱甘肽通過將自身轉化為氧化態的氧化谷胱甘肽，來清除活性氧維持細胞內氧化還原的穩態[84]。因此，較高的細胞內谷胱甘肽水平可以有效保護細胞免受氧化應激的損傷。

鄭華珠等[85]研究表明，補陽還五湯能夠上調利用大鼠腦微血管內皮細胞建立的體外氧糖剝奪再灌注損傷模型中沉默調節蛋白1（sirtuin 1，SIRT1）的表達，有效減少活性氧含量，發揮抗氧化應激作用。于明慧等[77]利用代謝組學技術分析發現，補陽還五湯能夠有效提升AD模型小鼠腦內谷胱甘肽中間產物-焦谷氨酸（-pyroglutamic acid，LPGA）的含量，增加腦內谷胱甘肽的生成，減輕細胞內氧化應激；并顯著改善小鼠學習記憶能力。綜上，補陽還五湯能夠改善AD模型小鼠的學習記憶能力，其機制可能為通過減少氧化應激損傷來對神經元細胞起到保護作用。

3.8 修復膽堿能系統

大腦膽堿能系統的損傷被認為是產生記憶和認知障礙的重要原因[86]，其潛在機制包括膽堿能神經元功能障礙、乙酰膽堿和膽堿乙酰轉移酶（Choline acetyltransferase，ChAT）水平的下降及膽堿酯酶的活性增加。乙酰膽堿是膽堿能系統中的最重要神經遞質，參與神經肌肉接頭處的化學傳遞、調節外周神經系統中的自主功能和CNS中的認知過程等過程[87]。膽堿和乙酰輔酶A在ChAT催化的化學反應中合成乙酰膽堿。膽堿酯酶是乙酰膽堿關鍵的水解酶；在病理條件下，膽堿酯酶活性增加導致乙酰膽堿的過度水解，從而引發膽堿能系統功能的紊亂，使認知功能下降[88]。現已證明，AD中的認知功能障礙與膽堿能系統失調密切相關[89]。綜上，抑制膽堿酯酶的生物活性增加腦中的膽堿能水平，從而改善膽堿能系統功能，成為治療AD認知功能下降的策略。LPGA廣泛存在于大腦中，可以提高大腦記憶和認知功能[90]。研究發現LPGA還具有抑制膽堿酯酶活性的作用[91]。實驗研究發現，補陽還五湯能提高AD小鼠血漿中LPGA水平；證明補陽還五湯可能通過提高LPGA含量，有效降低膽堿酯酶的活性，減少乙酰膽堿的損失，改善膽堿能系統功能，提高了AD小鼠模型的學習記憶能力[77]。

綜上所述，補陽還五湯在實驗中證明通過多種機制發揮改善AD病理的功能見圖1。

4 結語與展望

補陽還五湯運用于防治AD具有充分的中醫理論依據，也取得了較好的實驗結果及初步的臨床療效支撐。其參與改善AD的機制包括：降低病理性Aβ沉淀、減輕神經炎癥反應、改善血腦屏障通透性、抑制細胞凋亡、調節脂質代謝、改善線粒體功能及降低活性氧含量減少氧化應激等。實驗研究發現，補陽還五湯通過這些機制對AD起到預防甚至輕微治療作用，改善AD的病理、認知功能和記憶障礙。與此同時，在藥理學方面，補陽還五湯內中藥單體的有效成分多數具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用。這些藥理作用與AD基本治療方向具有一致性。目前補陽還五湯減輕AD相關病理的作用機制研究已經取得一定成效，對于AD的改善作用也得到了科學的實驗驗證。補陽還五湯相比合成藥治療具有多成分、多途徑、多靶點、不良反應較小的優勢。因此，深入中醫藥防治AD作用機制的研究，對于AD的臨床治療有重要的意義。本文總結的補陽還五湯改善AD相關機制及相應靶點對補陽還五湯的臨床應用以及科學研究均有一定參考意義。

圖1 補陽還五湯防治AD作用機制

當前，補陽還五湯防治AD的研究仍存在一些難點。（1）目前補陽還五湯改善AD相關病理的機制研究多數仍處于細胞和動物實驗階段，缺乏臨床數據的支撐，臨床具體治療效果可信度與實效性方面有待進一步印證；（2）補陽還五湯改善AD相關病理和癥狀的機制較為復雜，作用靶點及治療機制都具有多重性，然而對于其介導的機制研究較為單一，沒有探索各種機制是否存在相互作用關系；（3）補陽還五湯增加益腎填精中藥或與中醫針灸等其他治法結合應用，可以達到更好的效果。因此，研究與現有藥物治療方案聯合，有助于探索相互作用和協同效應開發綜合治療策略。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on Buyanghuanwu Decoction in preventing and treating Alzheimer’s disease

ZHAO Kewu1, ZHANG Ning1, DONG Xiaohong2, CONG Shuyuan3, LIU Bin1

1. Basic Medical College, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China 2. Jiamusi College, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Jiamusi 154007, China 3. Basic Medical College, Yunnan University of Chinese Medicines, Kunming 650000, China

Alzheimer’s disease (AD) is an age-related neurodegenerative disease, which is characterized by progressive cognitive decline and memory impairment. With the acceleration of population aging in China, the number of patients with AD is also increasing. In addition, due to the uncertainty of the pathogenesis of AD, there is still a lack of effective treatment, which has gradually became one of the important reasons that seriously affects the physical and mental health of the elderly. In recent years, studies have shown that the multi-channel and multi-target mechanism of traditional Chinese medicine compound has obvious value and advantages in preventing and treating AD. Buyanghuanwu Decoction (補陽還五湯), as a classic prescription of traditional Chinese medicine, is considered to have the potential effect of improving AD. In this paper, the mechanism of Buyanghuanwu Decoction and its components in improving the pathology and symptoms of AD in recent years is reviewed, which provides theoretical basis and research ideas for the clinical application and experimental research of Buyanghuanwu Decoction in the future.

Buyanghuanwu Decoction; Alzheimer’s disease; component study; inflammatory reaction; oxidative stress; lipid metabolism

R285

A

0253 - 2670(2024)08 - 2843 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2024.08.033

2023-10-06

黑龍江省中醫藥管理局課題（ZHY202087）；黑龍江中醫藥大學校基金項目（2017xy）

趙克武，碩士研究生，研究方向為中藥防治老年性疾病。E-mail: zhaokewu1999@163.com

通信作者：劉 斌，教授，碩士生導師，從事中藥防治老年性疾病研究。E-mail: liubin169@163.com

[責任編輯 時圣明]