誰來解“蝴蝶寶貝”之痛

張葉葉

“吃飯堪比吞釘子。”

“洗澡如同淋鋼針。”

“水皰層出不窮，總是體無完膚。”

“親人的擁抱都可能引發切膚之痛。”

說這些話的人是一群特殊的患者，他們患有一種“人類最痛苦的疾病”——遺傳性大皰性表皮松解癥，臨床簡稱EB。因患者的皮膚如同蝴蝶翅膀般脆弱，所以被稱為“蝴蝶寶貝”。

世界上最早關于EB的記錄是1893年payne的病例報道。目前，在全球范圍內約有50萬例患者，按發病率和流行率估算，在我國應有約3萬～7萬人。然而，截至2021年底，我國登記在冊的患者僅有約1200人。在大家看不到的角落里，還有更多患者過著艱難的生活。因此，“蝴蝶寶貝”需要“被看見，被重視”，現在讓我們一起來認識和關注遺傳性大皰性表皮松解癥。

1.什么是遺傳性大皰性表皮松解癥（EB）？

EB是一組罕見的遺傳性多系統疾病，其主要特點是皮膚脆性增加和機械性大皰、水皰形成。其病因是一個或多個基因突變，導致皮膚基底膜的結構或功能異常，皮膚缺乏彈性和韌度，輕微創傷或摩擦后即引起水皰、糜爛和瘢痕，創傷難以愈合。目前已有19種基因被證明與EB有關。EB的皮膚損傷出現較早或出生后即可發生，臨床表現復雜，病變可累及全身各個系統，常伴有局部或全身并發癥。

根據超微結構下水皰所在位置，將EB分為4種類型。各類型又分別包含不同的亞型，各亞型發病率不同，有不同的遺傳方式和致病分子，臨床表現譜廣泛，預后差別大。

（1）單純型（EBS）：水皰位于表皮內。該類型患者最為常見，通常臨床癥狀較輕，一般不累及黏膜、甲和牙齒，皮膚癥狀大多隨年齡增長而改善。

（2）營養不良型（DEB）：水皰位于基底膜帶致密板下方。該類型是EB中第二常見的類型，患者臨床表現具有廣泛變異性，其中瘙癢是一個主要的并發癥。慢性創面進展為侵襲性皮膚癌是該類型患者死亡的主要原因。

（3）交界型（JEB）：水皰位于基底膜帶透明板。據報道其為EB中最少見的類型，但其所包含的亞型卻是最嚴重的類型，患者早期死亡率較高。

（4）Kindler綜合征：水皰位于多個皮膚層，其突出表現為光敏現象。

2.怎么進行診斷？

目前，臨床上常用的診斷方法主要包括免疫熒光定位標記法、透射電鏡法、免疫熒光標記、免疫組化定位標記、致病基因檢測、定位標記、產前診斷等方法。國際大皰性疾病組更新了EB的診斷，包括9條檢測組合。于靈、馮素英等研究者發現，“剝洋蔥皮診斷法”診斷效率高，經濟簡便，能較好地幫助EB患者明確診斷和亞型分類。通過診斷EB疾病的嚴重程度及可能存在的并發癥，并采取有效預防及治療措施，減少畸形及嚴重后果的發生。

3.EB的治療方法有哪些？

目前對于這類疾病沒有治愈的方法，主要提倡多學科綜合治療，包括傷口護理、疼痛和瘙癢管理等。

傷口護理是EB患者和醫護人員關注的優先事項，其主要內容包括傷口的快速愈合、屏障功能的恢復、防止感染以及減輕疼痛等。選擇理想的輔料尤其重要。針對非滲出性或輕微滲出性傷口，水凝膠或水膠敷料是比較合適的。當滲出液較多時，可選用泡沫敷料或海藻酸鈣敷料。上述方式無效時，可考慮選擇細胞或脫細胞的人工皮膚，以促進傷口上皮再生和血管重建，防止細胞外基質的降解。

疼痛是EB患者常見癥狀之一，其頻率和程度往往與疾病的嚴重程度成正比。目前臨床常用對乙酰氨基酚、曲馬多、嗎啡、加巴噴丁等非特異性藥物緩解疼痛，局部外用藥包括2%利多卡因凝膠，含有嗎啡的水凝膠制劑也可以減輕患者傷口疼痛。洗澡和反復換藥使得疼痛加重，鹽水浴是一種無創、低成本、有效的治療方法，能顯著減少洗浴疼痛，同時減少止痛藥物的使用，以及預防皮膚感染。

除了疼痛，瘙癢也是EB患者的一大困擾。抗組胺藥是目前最常用的治療瘙癢的口服藥物。局部用藥包括糖皮質激素，可有效減少瘙癢，但是兒童的用藥風險較高。其他緩解瘙癢的外用產品還包括薄荷腦、樟腦、鈣調磷酸酶抑制劑等。

EB分子治療也在不斷發展，目前已經開展了大量的臨床前研究，旨在通過基因、細胞治療或蛋白質替代療法來恢復缺陷結構蛋白的功能。以細胞為基礎的治療包括成纖維細胞、間充質干細胞的應用及骨髓移植。成纖維細胞因安全性相對較高，已被確定為一個主要的EB治療的靶細胞。間充質干細胞和誘導多功能干細胞具有強大的潛能，但仍需要更準確、嚴格的標準，來開發實用可靠、安全性高的治療策略。盡管多項研究證明基因置換在體內外基因矯正或基因敲除等方面顯示出了顯著的成果，但因缺乏安全高效的基因載體而受到限制。蛋白質替代療法相對發生嚴重不良反應的機會較少，且已成功地用于一些酶缺陷性疾病，因此得到了研究者的重視。

此外，有Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗顯示，局部移植轉基因的表皮培養物修復JEB患者的受損皮膚，但由于修復的面積小，作用非常局限。世界首例通過轉基因皮膚干細胞移植技術成功修復EB患者全身80%皮膚的報道在《Nature》雜志發表。兩年后，該患者皮損基本愈合，且新生皮膚具有正常功能和彈性，移植區域也沒有出現瘢痕攣縮。這項研究成果為其他類型的EB的基因治療提供了新的方法，并可以應用到其他干細胞治療中。

4.如何有效預防？

目前，骨髓移植是對嚴重的EB患者唯一有效的系統性治療方法，但骨髓移植不僅需要找到合適的骨髓，配型成功，還需要克服后期各種排異反應，并不是每個“蝴蝶寶貝”都有這樣的機會。一路走來，“蝴蝶寶貝”忍受了太多常人難以想象的痛苦，對于這種終身痛苦的疾病，我們應當思考：誰來緩解“蝴蝶寶貝”之痛，“蝴蝶寶貝”如何走出罕見病醫療困境？

目前，“三級預防”是國際通過的預防罕見病的手段：一級預防，孕前咨詢和檢查；二級預防，產前檢查；三級預防，孩子出生后新生兒期的篩查。EB遺傳方式既可表現為常染色體顯性遺傳又可為常染色體隱性遺傳。以常染色體顯性遺傳方式遺傳時，通常家族里每一代都有患者。而常染色體隱性遺傳方式則更隱匿，當父母是健康的，但攜帶了這個致病基因時，有一半的可能會將致病性變異傳遞給下一代。當父母均為攜帶者時，該對父母的下一代有1/4的可能罹患此疾病。因而每個EB患者是因為哪種遺傳方式，需要通過具體的遺傳學檢查確認，表型健康的夫婦在生育前也有必要進行相關的優生檢查。