烏司他丁輔助治療對膿毒癥患者炎性指標的影響

董一華 潘瑜 繆曉陽 朱思夢 夏炎火

膿毒癥是感染引起機體過度炎癥反應，并導致全身器官功能障礙，導致不良預后［1］。據報道膿毒癥仍然是導致我國重癥監護室（ICU）患者死亡的主要病因［2］。烏司他丁作為一種胰蛋白酶抑制劑，在各種不同的應激狀態，能夠抑制炎癥和細胞因子依賴的信號通路，在治療膿毒癥方面具有獨特優勢［3］。有研究證實烏司他丁能改善膿毒癥患者的預后，但也有報道其無法降低老年患者的死亡率［4］。本研究探討烏司他丁作為輔助治療對膿毒癥患者炎性指標的影響，為膿毒癥的臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2022年1月至2023年4月溫州醫科大學附屬第一醫院ICU膿毒癥患者58例。男31例，女27例；年齡28～80（68.67±10.87）歲。納入標準：符合膿毒癥的相關診斷標準。排除標準：自身免疫缺陷性疾病者；嚴重器官功能不全者；處于妊娠或哺乳期女性；合并惡性腫瘤患者以及對烏司他丁過敏者。根據治療方法不同分為對照組和觀察組，各29例，其中對照組男15例，女14例，年齡28～80（68.24±12.68）歲。觀察組男16例，女13例；年齡46～80（69.10±8.91）歲。本項目經醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者按照目標導向治療，根據膿毒癥指南給予常規處理，如抗感染、液體復蘇、營養支持、機械通氣、維持血流動力學穩定等常規治療。在此基礎上，觀察組加用烏司他丁（廣東天普生化醫藥股份有限公司生產）輔助治療，將烏司他丁20萬單位加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，1次/8 h。兩組均連續治療14 d。記錄兩組患者治療前和治療后1 d、3 d、7 d和14 d的白細胞（WBC）、中性粒細胞百分比（NEU）、C-反應蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）的水平，并進行比較。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，用t檢驗；計數資料用n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者不同時間的各指標變化情況 見表2。

表2 兩組患者不同時間的各指標比較（±s）

表2 兩組患者不同時間的各指標比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別觀察組對照組t值P值WBC（×109/L）治療前18.55±3.2717.03±2.92-1.870 0.067治療1 d14.99±2.86*13.99±2.59*-1.391 0.170治療3 d9.52±2.12*10.97±2.03*2.669 0.010治療7 d6.10±1.35*7.71±1.51*4.272＜0.001治療14 d5.59±0.97*6.31±1.09*2.6430.011 NEU（%）治療前93.02±4.1591.30±5.59-1.3250.190治療1 d89.03±5.43*88.72±5.86*-0.2090.835治療3 d82.41±4.18*85.29±5.89*2.1440.036治療7 d76.58±3.86*79.90±6.31*2.4180.019治療14 d70.84±3.42*74.16±5.99*2.5910.012 PCT（ng/mL）治療前49.13±8.4544.82±8.98-1.881 0.065治療1 d34.54±8.66*33.87±7.45*-0.312 0.756治療3 d17.76±5.41*21.63±6.73*2.4140.019治療7 d4.92±1.77*6.78±1.97*3.780 ＜0.001治療14 d0.38±0.15*0.64±0.19*5.875＜0.001 CRP（mg/L）治療前165.01±29.91155.02±27.02*-1.3350.187治療1 d118.31±20.67*111.38±19.82*-1.3040.198治療3 d72.76±13.79*82.44±14.01*2.6510.010治療7 d35.21±6.42*45.64±8.16*5.409＜0.001治療14 d10.69±1.89*14.54±2.79*6.164＜0.001

3 討論

膿毒癥常表現為廣泛的急性炎癥反應，其特點是過度分泌炎性細胞因子，如白細胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6）等［5］，此外，CRP和PCT 作為目前應用最廣泛的炎性標志物，在膿毒癥發生時亦會升高，并持續較長時間［6］。膿毒癥還會引起血管內皮細胞功能受損，使完整的屏障遭到破壞，從而導致組織細胞氧合功能障礙，最終引起多器官功能不全。目前膿毒癥的治療方法主要以對癥支持為主，除了處理感染灶、常規抗感染、積極液體復蘇和維持血流動力學穩定外，免疫調節療法可以通過減少炎癥和修復免疫功能恢復機體對感染的正常免疫調節，在膿毒癥治療中有一定的作用。

膿毒癥患者釋放的較多炎癥因子都是絲氨酸蛋白酶，包括組織蛋白酶、中性粒細胞彈性蛋白酶、胰蛋白酶、中性粒細胞蛋白酶-3等，這些炎癥介質可通過信號傳導通道在機體的炎癥反應中發揮重要作用［7］。烏司他丁作為在人血和尿中發現的耐酸糖蛋白，是一種廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑，可參與下調或抑制CRP、IL-6、TNF-α等炎癥介質的釋放來調節炎性反應，最終減少中性粒細胞的浸潤［8］，同時還可通過調節TLR4/NF-κB信號通路來調節T細胞的數量和功能保護線粒體、清除氧自由基，從而減少炎癥損傷［9］。此外，其還能減少內皮損傷，改善組織灌注，從而恢復臟器功能［10］。烏司他丁還可以改善機體的凝血功能和循環狀態，減輕缺血再灌注損傷，可以保護患者的肝腎等重要臟器功能。一項Meta分析認為，烏司他丁還可以改善膿毒癥、嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者的死亡率和多器官障礙綜合癥（MODS）的發生率［11］。本研究顯示，烏司他丁輔助治療可降低膿毒癥患者CRP、NEU、PCT和WBC水平。這與XU等［12］研究結果相似。應用烏司他丁輔助治療3 d、7 d和14 d后，CRP、NEU、PCT和WBC下降水明顯高于對照組，表明烏司他丁能夠抑制膿毒癥患者的炎癥介質的釋放。

綜上所述，烏司他丁輔助治療膿毒癥，能降低患者血清CRP、WBC、PCT和NEU水平，減輕炎癥反應，提高治療效果，值得臨床推廣應用。