伴有焦慮抑郁的OSA患者血清IL-18、EDS狀態與不良情緒的相關性

梁胤 褚昭萍 舒念 齊文耀 齊鋼橋

某些原因會導致睡眠呼吸暫停綜合癥，在睡眠過程中突發呼吸暫停或呼吸困難［1-2］。阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是其中的一種類型，患者常有精神的異常［3-4］。OSA患者伴發焦慮抑郁情緒的發生率明顯高于普通人群，表明兩者間存在一定的相關性。目前尚不清楚OSA患者焦慮和抑郁的機制。研究發現OSA患者的血清白介素18（interleukin-18，IL-18）升高［5-6］。OSA患者反復間歇性缺氧可激活氧化應激并引起體內炎癥反應相關因子水平顯著增加，而細胞因子在免疫調節機制中具有傳遞信息的作用，可參與神經內分泌等調節過程［7-8］。OSA與其合并癥間的關系受到一系列復雜因素的影響［9］。白日嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）是OSA患者的重要特征，以往研究表明，EDS可引起焦慮和抑郁［10］。本研究探討伴有焦慮抑郁的OSA患者血清IL-18、EDS狀態與不良情緒的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年5月至2022年5月本院確診的OSA且伴有抑郁焦慮情緒的患者96例為觀察組、另選取年齡及性別基本匹配的100例單純OSA患者為對照組。納入標準：①OSA患者的診斷標準參考中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》2011年版中的標準［11］；②抑郁、焦慮情緒的判斷標準依據國際疾病分類第10版中的標準，患者HDMA評分≥7分、HAMA評分≥7分；③年齡19～65歲；④EDS狀態判斷標準為患者具有日間嗜睡的典型癥狀，同時ESS評分＞9分。排除標準：①神經系統器質性病變；②惡性腫瘤；③成癮性藥物應用史（酗酒、吸毒史）；④認知障礙、藥物中毒等；⑤自身免疫系統疾病；⑥伴有其他系統的重大疾病。觀察組男80例，女16例；年齡32～65（49.1±8.0）歲。對照組男85例，女15例；年齡28～65（47.4±10.2）歲。兩組年齡、性別差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）血清IL-18檢測：入院后次日清晨空腹抽取患者靜脈血4 mL，離心（2,000 r/ min，10 min）后取上清液，采用ELISA法檢測IL-18水平。（2）AHI及SaO2測定：采用多導睡眠監測儀監測并記錄患者夜間睡眠過程中睡眠呼吸暫停低通氣指數（apnea-hypopnea index，AHI）、最低血氧飽和度（blood oxygen saturation，SaO2）等。（3）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）［12］：該量表包含14個問題，每一個問題依據回答情況分別給予1、2、3、4分，總分56分，總分≥7分時，可診斷有焦慮。（4）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）［13］：該量表包含17個問題，其中10個問題，每個問題依據回答情況分別給予1、2、3、4分，另外7個問題分別給予1、2分，總分54分，HAMD≥7分時可診斷為抑郁。（5）Epworth嗜睡量表［14］：該量表共涉及在10種情況下患者的精神狀態，分別為從不打瞌睡（0分）、輕度可能打瞌睡（1分）、中度可能打瞌睡（2分）、很可能打瞌睡（3分）；得分越高表示患者的嗜睡情況越嚴重。（6）匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）［15］：該量表由19個自評和5個其他評價條目構成，總分0～21分，評分與睡眠障礙呈正比。

1.3 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件。計量數據以（±s）表示，用t檢驗；計數資料用χ2檢驗；SDS評分與各項因素的相關性采用多元線性逐步回歸法；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者血清IL-18、合并ESD情況比較 見表2。

表2 兩組血清IL-18、合并ESD情況比較

2.3 HAMA評分與各項因素相關性的多元線性回歸分析 SaO2與HAMA評分呈負相關關系（P＜0.05），ESS評分、PPSQI評分、IL-18水平、合并ESD、AHI與HAMA評分呈正相關關系（P＜0.05），表3。

表3 HAMA評分與各項因素相關性的多元線性回歸分析

2.4 HAMD評分與各項因素相關性的多元線性回歸分析 SaO2與HAMD評分呈負相關關系（P＜0.05），ESS評分、PPSQI評分、IL-18水平、合并ESD、AHI與HAMD評分呈正相關（P＜0.05），見表4。

表4 HAMD評分與各項因素相關性的多元線性回歸分析

3 討論

OSA患者常存在焦慮和抑郁癥狀，其與睡眠質量密切相關。有研究［16］認為，EDS患者出現焦慮和抑郁的情況比健康者嚴重，有較高的ESS評分。IL-18是一種可被半胱氨酸蛋白酶催化的促炎因子，其在抑郁癥患者血清中升高，參與機體一系列應答反應［17-18］，本研究結果顯示，觀察組IL-18和ESD的總發生率高于對照組。進入神經系統后，IL-18似乎對維持神經細胞的內部環境具有保護作用。另一方面，如反應過度，會損害正常細胞的成熟作用，過高的IL-18可能會通過細胞因子引起抑郁，IL-18過表達會促進NLRP3 炎癥小體的激活，影響機體相關營養因子與神經遞質水平，導致外周5-HT水平升高，增加抑郁程度。抑郁癥出現時意味著神經膠質細胞發生不同程度的損害，會激發機體中大量細胞因子的產生。釋放適當濃度的IL-18可以修復神經細胞，但過高的IL-18可以通過NO依賴性途徑導致神經元死亡。此外，IL-8還可以改變腦神經細胞的結構，影響腦神經功能。

以往研究表明［19］，OSA本身可通過慢性間歇性缺氧引起EDS。提示EDS與OSA患者慢性間歇性缺氧有關。本研究顯示，觀察組最低SaO2較對照組降低。觀察組IL-18和ESD的發生率高于對照組。分析原因：反復缺氧既可以對神經細胞造成直接損害，也可能介導機體氧化應激及炎癥反應損害中樞神經系統，進而引起ESD。本研究顯示，觀察組患者ESS評分、PPSQI評分和AHI值與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。表明EDS患者的主觀睡眠質量較差，焦慮和抑郁評分與PSQI密切相關。分析原因：失眠會加重焦慮、抑郁的程度；失眠患者的睡眠結構徹底被破壞，會感到注意力不集中，患者也可能擔心入睡，加重焦慮和沮喪情緒；另外，OSA患者EDS癥狀得不到緩解，會使焦慮與抑郁情緒更加嚴重。

本研究結果顯示，SaO2與HAMA、HAMD評分呈負相關（P＜0.05），ESS評分、PPSQI評分、IL-18水平、合并ESD、AHI與HAMA、HAMD評分呈正相關（P＜0.05）。無論輕中度還是重度OSA，一旦合并有EDS，抑郁和焦慮程度均會加重。而EDS和睡眠質量下降與OSA無關，后者引起焦慮和抑郁。研究表明［20］，OSA本身可通過慢性間歇性缺氧引起EDS，且OSA伴EDS的患者生活質量降低，這也可能誘發或加劇焦慮和抑郁。IL-18高表達，可作用于下丘腦-垂體-腎上腺素能軸等途徑，使神經元功能和結構發生變化，導致抑郁的發生，IL-18水平與發生抑郁患者的病情呈正相關。

綜上所述，伴有焦慮、抑郁情緒的OSA患者IL-18水平升高，ESD合并率較高，IL-18升高及合并ESD與患者焦慮抑郁情緒嚴重程度有關。