首發缺血性腦卒中患者1年復發風險評分模型構建與驗證

張軍 龔文健 陳娟 葉永強

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）臨床表現為腦組織缺血性壞死或軟化，約占腦卒中總數的70%～80%。2019年全球疾病負擔研究顯示，2005-2019年我國腦卒中發病率由222/10萬下降至201/10萬，但IS發病率由117/10萬增長至145/10萬［1］。神經系統疾病致病機制比較特殊，發病后神經損傷不易恢復，復發風險較高。CHEN等［2］研究發現，我國腦卒中患者5年復發率達41%，卒中復發類型以IS檢出率最高。相比于首次卒中發病，復發性卒中患者致殘率、死亡率更高［3］。目前評估卒中復發工具主要包括Essen評分量表、ABCD評分等，此類評分量表的研發基于外國人群，各項指標的風險權重是否適用中國人群尚不明確。近年來，研究報道的卒中復發多為臨床資料研究，鮮有綜合分析臨床-影像學特征與卒中復發。鑒于此，本研究前瞻性收集首發IS患者臨床-影像學資料，對其隨訪1年，分析復發危險因素，并構建復發風險評分模型，為今后開展二級預防，科學管理卒中復發高危人群提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年3月至2021年3月本院神經內科收治的首發IS患者283例。納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中腦梗死診斷標準［4］，經CT或磁共振檢查明確診斷；②年齡≥18歲；③首次發病。排除標準：①既往合并神經系統或其他嚴重疾病；②失訪。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意。

1.2 方法 （1）收集資料：主要包括：①患者一般信息：年齡、性別、體質量指數（BMI）、吸煙/被動吸煙、飲酒、卒中家族史；②疾病相關信息：高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、腎功能不全、貧血、睡眠呼吸障礙、高HCY血癥、高脂血癥、高尿酸血癥、NHISS評分；③其他臨床量表評分：CONUT評分、CSVD總負荷評分。其中CONUT評分由血清白蛋白、總膽固醇、淋巴細胞計數構成［5］。得分0～12分，評分越高，表明個體營養狀況越差。CSVD總負荷評分由腔隙、腦微出血（CMB）、腦白質信號（WMH）、血管周圍間隙（PVS）構成［6］。有以下表現記1分，無記0分：≥1個腔隙、Fazekas評分中深部WMH≥2分和或腦室旁WMH≥3分、深部或幕下CMB≥1個、基底節區中重度PVS（2～4級），得分0～4分，評分越高，提示CSVD總負荷越重。每份頭顱MRI檢查由≥5年工作經驗的2位放射科醫師獨立評估，遇評分不一致，則協商確定。（2）隊列隨訪：以患者發病時間作為隨訪起點，隨訪1次/3個月，隨訪1年，觀察卒中復發情況。隨訪方式包括：電話隨訪、微信隨訪、病歷系統查詢。復發標準為：①患者卒中臨床表現改善后，出現新的神經系統受損或癥狀；②經CT或MRI檢查證實出現新的缺血性病灶，且排除其他原因所致。

1.3 統計學方法 采用SPSS26.0軟件生成隨機數字，按照6∶4比例，將283例患者隨機分為訓練組（170例）和驗證組（113例）。計數資料資料以頻數表示，組間比較用χ2檢驗；符合正態分布計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；偏態分布計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用非參數檢驗。采用單因素、多因素逐步COX回歸分析復發危險因素，并基于各變量對應的回歸系數構建復發風險評分模型［7］。采用MedCalc軟件繪制ROC曲線，評估模型效能、風險分層。采用Kaplan-Meier生存曲線和Log-rank檢驗比較不同風險分層下累積復發率的分布差異。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基本特征比較 入組患者300例，截止2022年3月，失訪17例，完成隨訪283例，其中訓練組170例，驗證組113例。兩組患者復發、年齡、性別、BMI指數差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基本特征比較

2.2 訓練組患者復發危險因素單因素COX回歸分析 吸煙/被動吸煙、卒中家族史、三級高血壓、房顫、睡眠呼吸障礙、高尿酸血癥、CSVD評分均與IS復發風險有關（P＜0.05）。見表2。

表2 訓練組患者復發風險影響因素單因素COX分析

2.3 訓練組患者復發風險影響因素多因素COX回歸分析 根據ROC曲線計算的最佳截斷值，將CSVD評分轉換為計數資料，分為CSVD總負荷＞2分和CSVD總負荷≤2分。多因素分析顯示，吸煙/被動吸煙、卒中家族史、三級高血壓、CSVD總負荷＞2分是患者復發風險的獨立影響因素（P＜0.05）。見表3。

表3 訓練組患者復發風險影響因素多因素COX回歸分析

2.4 復發風險評分模型構建及驗證 將回歸方程中最小β值對應的自變量“吸煙/被動吸煙”風險評分設為1分，以其余3項指標對應的β值/最小β值，四舍五入取整，卒中家族史、三級高血壓、CSVD總負荷評分＞2分對應的風險評分值分別為1分、1分、2分，以此構建IS復發風險評分模型，模型總分0～5分。ROC曲線分析顯示，在訓練組中該模型預測復發的ROC曲線下面積為0.798（95%CI：0.730～0.856，P＜0.05），靈敏度為72.73%，特異度為76.98%，最佳截斷值為3分，提示評分≥3分為復發高風險人群，評分＜3分為復發低風險人群。采用驗證組對模型進行外部驗證，結果顯示，在驗證組中該模型預測復發的ROC曲線下面積為0.744（95%CI：0.653～0.821，P＜0.05），靈敏度為68.75%，特異度為77.78%，最佳截斷值為3分。見圖1。

圖1 訓練組與驗證組預測卒中復發的ROC曲線

2.5 不同風險分層下患者復發率比較 283例患者完成隨訪，1年內發生復發76例。總人群中，復發高風險組患者共計101例，復發率為53.47%；復發低風險組患者共計182例，復發率為12.09%。Log-rank檢驗顯示，高風險組累積復發率高于低風險組，差異有統計學意義（P＜0.001）。見圖2。

圖2 高、低危組累積復發率生存曲線

3 討論

截止2019年，我國現有腦卒中患病人數達1700萬，腦卒中是中老年居民致殘、致死的首要原因［1］。李娜等［8］調查發現，2019年浙江省IS傷殘調整壽命年居腦卒中類型首位，雖然首發患者病死率有所下降，但其復發率呈上升趨勢，IS逐漸成為今后的防控重點。

目前已證實吸煙是腦卒中發病的危險因素，但吸煙與腦卒中復發相關性存在爭議。我國居民被動吸煙率達45%。申靜蓉等［9］調查發現，存在被動吸煙的人群患腦卒中風險增加3.69倍，與患者吸煙的風險權重接近。以往研究多忽略被動吸煙的危害，這可能減弱吸煙與卒中復發的關聯性。本研究顯示，吸煙/被動吸煙是卒中復發的獨立危險因素，提示煙霧暴露對卒中復發的危害性。

既往研究認為，遺傳因素與卒中發病密切相關。顧淑瑋等［10］Meta分析顯示，卒中家族史是中國人群卒中發病的獨立危險因素。牛小歌等［11］調查表明，基于全基因組建立的遺傳風險評分每增加一個標準差，IS發病率增加29%。本次調查顯示，有卒中家族史的患者卒中復發風險比是無卒中家族史的3.307倍。分析原因可能是遺傳因素、相近的生活環境因素以及兩者交互作用，易增加卒中復發風險。

高血壓是卒中發病最重要的危險因素。近年來，研究發現高血壓也與卒中復發有關。張倩等［12］Meta分析表明，相較于無高血壓病史患者，合并高血壓的卒中患者復發風險比為1.1。范永新等［13］調查顯示，高血壓患者24 h收縮壓、舒張壓及其變異性是IS患者3個月內復發的獨立危險因素。本次調查顯示，合并三級高血壓是卒中1年復發的獨立危險因素，與既往類似。分析原因可能是卒中經系統治療后，三級高血壓患者更易發生血壓控制不佳等現象，長期血壓偏高易造成血管壓力升高，廣泛損傷血管，導致卒中復發。

我國30%的IS發病歸因于小動脈閉塞引發的CSVD。目前CSVD診斷主要依據影像學檢查，相比單一影像學表現，應用CSVD總負荷評分更有利于指導臨床工作。目前CSVD總負荷與卒中復發相關性尚存在爭議。NAM等［14］研究發現，CSVD影像學表現與卒中復發存在劑量反應關系，但該研究未使用CSVD總負荷評分。LAU等［15］調查發現，中國人群、白種人CSVD評分與IS復發率呈正相關。本次調查顯示，CSVD總負荷＞2分是影響卒中復發的獨立危險因素，與LAU等［15］研究結果類似，分析原因可能是隨著CSVD總負荷加重，患者發生腦水腫、梗死的風險升高，影響缺血后功能恢復所致。

本研究基于臨床-影像學特征首次構建IS 患者1年復發風險評分模型。結果提示，該模型在訓練組和驗證組中預測卒中復發的ROC曲線下面積均＞0.7，提示模型的預測效能較好。另外，模型納入的變量易獲取，臨床應用價值較高。Log-rank檢驗顯示，高風險組累積復發率高于低風險組，進一步證實風險分層結果的穩定性。

綜上所述，吸煙/被動吸煙、卒中家族史、三級高血壓、CSVD總負荷＞2分是IS患者1年復發的獨立危險因素，以此構建的復發模型預測準確度較高。在今后的二級預防過程中，臨床可應用該模型對患者進行復發風險篩查，以便采取干預措施，降低卒中復發風險。