阿扎胞苷聯合HAG方案治療不耐受強化療的急性髓系白血病臨床效果及安全性

侯先鋒

新沂市人民醫院血液內科，新沂 221400

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一種血液系統惡性疾病[1]。本病老年患者居多，其化療耐受力差，傳統的治療方案難以達到良好的緩解率和生存時間[2-3]。阿扎胞苷是一種去甲基化藥物，其可促進腫瘤細胞的分化和凋亡，抑制蛋白合成[4]，逐漸成為老年AML 患者的一線方案[5]。HAG 方案（高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細胞刺激因子）及CAG方案（阿柔比星+小劑量阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子）是治療不耐受強化療AML 的常用化療方案，但因受患者年齡、合并癥等多種因素的影響，HAG方案及CAG 方案臨床療效不理想。研究表明，阿扎胞苷聯合CAG 方案治療AML 國內研究較多取得較高的緩解率，而阿扎胞苷聯合HAG 方案療效如何，報道較少。本研究主要探討阿扎胞苷聯合HAG 方案治療AML 患者的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取新沂人民醫院2020 年3 月至2023 年6 月收治的AML 患者共80 例，根據隨機數字表法分為A、B、C3 組，A 組予單用阿扎胞苷（25 例），B 組予HAG 方案（28 例），C 組予阿扎胞苷聯合HAG 方案（27 例）。A 組病例有女12 例，男13 例；年齡50～78 歲，平均年齡（62.76±3.96）歲；法美英分型：M2 型12 例，M4 型6 例，M5 型7 例；B 組病例有女13 例，男15 例；年齡52～79 歲，平均年齡（63.15±3.68）歲；法美英分型：M2 型15 例，M4 型5 例，M5 型8 例；C 組病例有女14 例，男13 例；年齡51～80 歲，平均年齡（62.15±4.01）歲；法美英分型：M2 型14 例，M4 型6 例，M5 型7 例。3 組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）?；颊咧橥獠⒑炇鹬橥鈺狙芯糠稀妒澜玑t學會赫爾辛基宣言》、醫學倫理學原則。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 所有患者均符合AML 的診斷標準[6]。不耐受強化療的標準為至少符合下列1 條：①年齡≥75 歲。②年齡＜75 歲，但合并心、腦、肺、肝或腎臟等基礎疾病。③體能狀態欠佳。④存在其他醫師認為不能耐受強化療的合并癥。

1.2.2 排除標準 ①年齡＜60 歲且體能狀態良好。②無明顯不耐受強化療的合并癥。

1.3 方法 3 組患者均給予止吐、防感染等對癥治療。治療過程中根據患者血細胞的變化及自身狀況予輸注紅細胞、血小板等。A 組給予阿扎胞苷（正大天晴集團南京順欣制藥，國藥準字H20193278，規格：100 mg），75 mg/m2，每日1 次，第1 天至第7 天皮下注射，每28 d 為1 個周期，共6 個療程。B 組予HAG方案治療：高三尖杉酯堿（杭州民生藥業，國藥準字H33020007，規格：1 ml ∶1 mg），1 mg/m2，每日1 次，第1 天至第7 天靜脈滴注；阿糖胞苷（國藥一心制藥，國藥準字H20055127，規格：100 mg），10 mg/m2，每日2 次，第1 天至第14 天皮下注射；粒細胞集落刺激因子（北京雙鷺藥業，國藥準字S20063116，規格：250 μg），300 μg/m2，每日1 次，皮下注射，第1 天至白細胞＞20×109/L 時停藥；共2 個療程。C 組予阿扎胞苷聯合HAG 方案（用藥劑量及用藥時間同A、B 組），共2 個療程；每28 d 為1 個療程。

1.4 觀察指標 ①臨床療效評估：參照《血液病診斷及療效標準》（第4 版）[7]。治療后，完全緩解（complete response，CR）：指無白血病細胞浸潤所致的癥狀和體征，骨髓原始細胞＜5%，中性粒細胞≥1×109/L，血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥90 g/L（女性及兒童）或100 g/L（男）。部分緩解（partial response，PR）：指骨髓原始細胞范圍為5%～20%；或血象、臨床表現有1 項未達完全緩解?？傆行剩╫verall response rate，OR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。并統計3 組患者的血小板輸注量及中性粒細胞、血小板恢復時間比較。②外周血紅細胞及血紅蛋白水平檢測：分別在治療前及治療后抽取患者空腹時右肘靜脈血液樣本3 ml 于肝素抗凝管中送往檢驗科，30 min 內檢驗科醫師通過血細胞分析儀[MET（邁瑞）BC5500]以全血模式得到中性粒細胞計數、血小板計數以及血紅蛋白水平。③不良反應記錄：統計治療不良反應。包括血液系統不良反應（骨髓抑制）、肺部感染、肝功能損害及胃腸道反應（惡心及嘔吐等），并記錄。

1.5 統計學方法 對采集到的數據采用SPSS 23.0 進行分析，本實驗中3 組計量資料均符合正態分析，比較采用單因素方差分析，若差異顯著，則進一步進行事后分析；對于3 組中的計數資料用例數、率表示，χ2檢驗，若差異顯著則進一步進行兩兩比較。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組外周血紅細胞及血紅蛋白比較 治療后，C 組患者血小板、中性粒細胞及血紅蛋白計數高于A、B 兩組（P＜0.05）；治療后，A、B 兩組外周血紅細胞計數及血紅蛋白水平比較均無差異（P＞0.05）。見表1。

表1 3組患者外周血紅細胞及血紅蛋白水平對比

2.2 3 組血小板輸注量及中性粒細胞、血小板恢復時間比較 3 組患者血小板輸注量比較無明顯差異（P＞0.05）；C 組中性粒細胞及血小板恢復時間低于A、B 兩組（P＜0.05），而A、B 兩組的中性粒細胞及血小板恢復時間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 3組臨床效果比較 3 組患者OR 值差異明顯（χ2=6.871，P=0.032），進一步進行兩兩比較，以P＜0.05 代表差異有統計學意義，C 組患者OR 高于A組（χ2=5.895，P=0.015）及B 組（χ2=7.512，P=0.006），而A、B 兩組間OR值無明顯差異（χ2=0.023，P=0.880）。見表3。

表3 3組患者治療后臨床效果對比 [例（%）]

2.4 3 組不良反應的發生率比較 治療后A、B、C3組患者均有Ⅱ～Ⅳ級血液系統不良反應（包括粒細胞缺乏、貧血及血小板減少）的發生。非血液系統不良反應以胃腸道反應最多見。3 組患者不良反應發生率無明顯差異（P＞0.05）。無治療相關死亡。見表4。

表4 3組不良反應的對比 [例（%）]

3 討論

AML 的發病主要跟遺傳、物理、化學等多種因素有關。臨床表現主要有貧血、出血、感染及髓外浸潤等。本病的主要治療方式為聯合化療，但部分患者因年齡、臟器功能、合并癥等因素不能耐受強化療。

HAG 方案是臨床治療急性髓系白血病的常用化療方案，目前已廣泛用于老年AML 患者，但其遠期治療效果并不顯著。隨著對AML 發病機制的深入研究，DNA 甲基化在白血病發生發展過程中的作用逐漸得到重視。DNA 甲基化嚴密調控基因組的穩定表達，當DNA 異常甲基化時，可使基因異常表達、轉錄失活以及抑癌基因沉默，進而導致AML 的發生及發展。阿扎胞苷是臨床上常用的一種去甲基化藥物，其可在腫瘤細胞的DNA 及RNA 上發揮作用，從而誘發DNA 損傷應答，降低DNA 甲基化程度，調節抑癌基因表達，使AML 細胞恢復正常的分化、凋亡[4]。

相關研究證明，阿扎胞苷單藥治療AML 患者的緩解率為10%～50%[8]，這與本研究的結果是一致的。本研究顯示，阿扎胞苷聯合HAG 方案治療可以提高AML 的總體有效率、外周血紅細胞計數及血紅蛋白水平，縮短中性細胞及血小板恢復時間（P＜0.05），這可能是因為高三尖杉酯堿與阿扎胞苷具有協同作用，其不僅可以有效抑制腫瘤細胞集落形成，增強體外AML 細胞凋亡能力，還可以改變DNA 表觀遺傳學，從而達到有效抗腫瘤的目的。此外，本研究還證明阿扎胞苷聯合HAG 方案與其單獨使用相比并不會增加不良反應的發生率（P＞0.05），在提高治療的同時仍具有安全性，但由于樣本量較少，且未對納入的患者進行預后的分組，也未進行長期的隨訪，本研究結果具有一定的局限性。

近期有學者對阿扎胞苷聯合維奈克拉和聯合HAG 方案治療老年AML 的療效進行了比較，雖然阿扎胞苷聯合維奈克拉有較高的生存優勢，但兩組的總CR/Cri 率相似，即阿扎胞苷聯合HAG 組有較高的初始治療反應率[9]。這不僅減輕了AML 患者的經濟負擔，提高誘導緩解率的同時也為進一步治療創造了條件。

總之，與阿扎胞苷單藥治療或HAG 方案治療相比，阿扎胞苷聯合HAG 方案治療AML 有更高的初始治療反應，不良反應可耐受。