我國兒童藥研制的制約因素分析及政策建議
——基于醫(yī)藥企業(yè)的視角

丁瑞琳 白銘鈺 付佳男 李新宇 邵 蓉

中國藥科大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院/國家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)管創(chuàng)新與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 江蘇南京 211198

近年來,黨中央、國務(wù)院和相關(guān)監(jiān)管部門始終高度重視保障兒童用藥工作,圍繞兒童藥的研發(fā)、注冊審批、生產(chǎn)流通、使用及支付等環(huán)節(jié)出臺了一系列激勵、保障的政策措施,對加快我國兒童藥審批上市、及時(shí)滿足兒童用藥需求發(fā)揮了積極作用。[1-4]然而,目前我國的兒童藥供應(yīng)保障水平仍與理想目標(biāo)存在一定差距,相關(guān)政策對激勵醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)供應(yīng)兒童藥的作用有限,臨床仍然存在大量未滿足的兒童用藥需求。[5,6]

為探究我國兒童藥研制生產(chǎn)激勵政策未能發(fā)揮理想效果的原因,本文擬通過文獻(xiàn)研究、問卷調(diào)研等方法剖析當(dāng)前政策背景下我國醫(yī)藥企業(yè)供應(yīng)兒童藥的意愿究竟受制于何種因素,分析不同因素對醫(yī)藥企業(yè)供應(yīng)兒童藥意愿的影響程度,為完善我國兒童藥供應(yīng)保障政策的設(shè)計(jì)和實(shí)施建言獻(xiàn)策。

1 研究背景

1.1 我國激勵兒童藥供應(yīng)保障的政策現(xiàn)狀

2016年至今是我國兒童藥相關(guān)政策發(fā)布的高峰階段,也是我國兒童藥供應(yīng)保障政策體系框架逐步形成和發(fā)展的階段。[1]本文擬從藥品的全生命周期不同階段出發(fā),對這一階段我國頒布的兒童藥相關(guān)政策文件進(jìn)行梳理,總結(jié)我國激勵兒童藥研制的主要舉措(表1)。

1.2 我國兒童藥的供應(yīng)保障現(xiàn)狀

在上述政策的實(shí)施下,近年來我國兒童藥的供應(yīng)保障水平有了長足的提升。近5年我國已有超過200種兒童藥上市,獲批的兒童藥數(shù)量逐年增加:2022年,我國共有66種兒童藥獲批上市,較2019年(19個)增長3倍[7];而2023年僅1—5月就有34種兒童藥獲批上市,速度超過去年同期。[8]同時(shí),醫(yī)保目錄和基藥目錄對兒童藥品的保障力度也逐步加大。據(jù)統(tǒng)計(jì),2019年至今醫(yī)保目錄通過常規(guī)準(zhǔn)入和談判共納入兒童藥超過60種。[9-11]現(xiàn)行2018年版基藥目錄增設(shè)兒科用藥分類,涵蓋22種兒童專用藥、203種兒童共用藥,占目錄總品種的32.9%。[12]

2 研究方法

本文通過文獻(xiàn)綜述梳理藥品全生命周期的各個環(huán)節(jié)中可能制約兒童藥研制的相關(guān)因素,包括藥品研發(fā)、注冊審評、生產(chǎn)、使用支付等環(huán)節(jié),并據(jù)此設(shè)計(jì)、完善調(diào)研問卷。[13-18]問卷主要包括基本信息、制約因素、制約因素集中度和迫切度、對提高兒童用藥可及性的意見及建議等四部分。于2022年8—9月通過問卷星向多家醫(yī)藥企業(yè)發(fā)放電子問卷,邀請企業(yè)藥品研發(fā)、生產(chǎn)的負(fù)責(zé)人或管理者填寫,最終回收問卷71份,其中有效問卷70份。本研究回收問卷Cronbach α系數(shù)為0.914,信度較高。

使用Microsoft Excel和SPSS軟件對問卷結(jié)果進(jìn)行描述性分析。其中,制約因素迫切度分析部分要求調(diào)研對象對藥品全生命周期中各環(huán)節(jié)制約因素進(jìn)行選擇并按照緊迫程度排序,然后根據(jù)相關(guān)因素被選擇的順序和頻次計(jì)算迫切度得分,迫切度得分計(jì)算方式如下:

權(quán)值由各環(huán)節(jié)被排列的位置決定,排列順序越靠前,權(quán)值越大。例如,某題中共有3個選項(xiàng)用于排序,則排序第一的選項(xiàng)權(quán)值為3,排序第二的選項(xiàng)權(quán)值為2,排序第三的選項(xiàng)權(quán)值為1,以此類推。

3 研究結(jié)果

3.1 兒童藥研制的制約因素分析

3.1.1 研發(fā)環(huán)節(jié)

研發(fā)環(huán)節(jié)中臨床試驗(yàn)相關(guān)問題對醫(yī)藥企業(yè)研制兒童藥的制約作用突出,具體表現(xiàn)包括兒童人群臨床試驗(yàn)倫理學(xué)要求高、受試者招募難(77.14%);兒童藥的臨床研究周期長、安全性風(fēng)險(xiǎn)高(60.00%);專業(yè)的兒童臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量較少(52.86%)。其次,高昂的研發(fā)資金門檻也是影響企業(yè)研制兒童藥意愿的重要因素,68.57%的被調(diào)研者認(rèn)為兒童藥研發(fā)資金耗費(fèi)大,現(xiàn)有資金支持和稅收優(yōu)惠等激勵政策力度不足。再次,61.43%的被調(diào)研者認(rèn)為我國兒童病理、藥學(xué)方面的研究基礎(chǔ)較為薄弱,一定程度限制了兒童藥的創(chuàng)新。其他研發(fā)環(huán)節(jié)的制約因素詳見表2。

表2 我國醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)、生產(chǎn)兒童藥制約因素分析及迫切度評分

3.1.2 注冊審評環(huán)節(jié)

“現(xiàn)行注冊審批規(guī)則對兒童藥特殊性考慮不足,缺乏兒童藥專門申報(bào)材料要求”是兒童藥注冊審批環(huán)節(jié)最主要的制約因素(75.71%)。近年來,我國藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(Center for Drug Evaluation, CDE)發(fā)布了《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》《兒童用藥(化學(xué)藥品)藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則(試行)》等十余項(xiàng)兒童藥研發(fā)的專項(xiàng)指導(dǎo)原則,但專門針對兒童藥注冊申報(bào)的指導(dǎo)性文件較少。

其次,有71.43%的被調(diào)研者認(rèn)為目前兒童藥的研發(fā)和審批過程中仍然缺少專業(yè)人員指導(dǎo),藥品注冊申請人與審批部門溝通交流機(jī)制需進(jìn)一步健全。截至本調(diào)研開展時(shí)我國僅發(fā)布《兒童用藥溝通交流申請及管理工作程序(征求意見稿),尚未出臺正式性文件。2023年4月,CDE發(fā)布《兒童用藥溝通交流中Ⅰ類會議申請及管理工作細(xì)則(試行)》,目前正在探索進(jìn)一步完善我國兒童藥研發(fā)過程中的溝通交流機(jī)制。此外,約60%的被調(diào)研者認(rèn)為兒童藥的審批速度和注冊流程仍然存在優(yōu)化的空間。

3.1.3 生產(chǎn)環(huán)節(jié)

生產(chǎn)環(huán)節(jié)中,80.00%的被調(diào)研者認(rèn)為目前我國的兒童藥生產(chǎn)激勵、供應(yīng)保障政策落地過程中缺乏實(shí)施細(xì)則,沒能發(fā)揮其預(yù)期效果。其次,兒童藥生產(chǎn)工藝復(fù)雜,制劑技術(shù)要求較高,其高生產(chǎn)成本投入與收益不匹配也一定程度上影響了醫(yī)藥企業(yè)供應(yīng)兒童藥的積極性(65.71%)。再次,部分地區(qū)藥品生產(chǎn)相關(guān)政策更新較慢、落地效果不佳,對企業(yè)引導(dǎo)和督促作用不足(57.14%),以及制藥企業(yè)自身生產(chǎn)條件達(dá)不到生產(chǎn)兒童適宜劑型所需輔料的安全性等合格規(guī)范要求(57.14%)也是影響企業(yè)供應(yīng)兒童藥意愿的因素。

3.1.4 使用支付環(huán)節(jié)

使用支付環(huán)節(jié)中制約醫(yī)藥企業(yè)研制兒童藥主要的因素為兒童藥的市場利益機(jī)制不完善(72.86%)。由于兒童疾病譜與成人存在明顯差異,兒童藥細(xì)分市場份額較小且分散,前端研發(fā)生產(chǎn)投入較高,后端安全性風(fēng)險(xiǎn)較大,在尚未建立兒童藥價(jià)格傾斜機(jī)制的情況下,制藥企業(yè)難以獲得預(yù)期利潤,嚴(yán)重抑制了其供應(yīng)兒童藥的意愿。

其次,被調(diào)研者認(rèn)為基本藥物和國家醫(yī)療保險(xiǎn)相關(guān)政策對兒童藥傾斜力度不足也是影響企業(yè)研發(fā)、生產(chǎn)兒童藥的重要因素。一方面國家基本藥物目錄對臨床合理使用兒童藥的引導(dǎo)力度不足,尚未建立兒童分冊,納入的兒童藥數(shù)量有限、結(jié)構(gòu)合理性不足(65.71%)①。另一方面,自2019年舉行國家醫(yī)保談判以來,明確鼓勵研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單中的藥品優(yōu)先納入醫(yī)保目錄,但兒童藥優(yōu)先納入醫(yī)保目錄的路徑、程序、規(guī)則尚不完善,部分兒童藥進(jìn)入醫(yī)保目錄仍有障礙,兒童藥的可負(fù)擔(dān)性尚未得到充分保障(52.86%)。此外,超過50%的被調(diào)研者認(rèn)為兒童藥數(shù)據(jù)保護(hù)和市場獨(dú)占等知識產(chǎn)權(quán)類政策力度不足也是抑制企業(yè)研制兒童藥動力的重要因素。

3.2 制約因素的集中度、迫切度分析

3.2.1 制約因素集中度分析

通過對藥品全生命周期各環(huán)節(jié)制約因素被選擇的頻次分析,發(fā)現(xiàn)研發(fā)(266次)和使用支付(238次)環(huán)節(jié)是目前兒童藥供應(yīng)的制約因素最為集中的環(huán)節(jié),注冊審評(178次)和生產(chǎn)(138次)環(huán)節(jié)次之。

3.2.2 制約因素迫切度分析

從各環(huán)節(jié)制約因素的迫切度得分來看,短期內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)認(rèn)為最急需解決的問題(迫切度評分>5.0)包括:兒童藥的市場利益機(jī)制問題(5.43)、臨床試驗(yàn)受試者缺乏問題(5.21)和研發(fā)資金耗費(fèi)大、缺乏資金支持和稅收優(yōu)惠等激勵政策問題(5.01),其他制約因素的迫切度評分詳見表2。

4 討論及建議

本文基于醫(yī)藥企業(yè)視角探究我國兒童藥研制的核心制約因素及其集中和迫切程度,豐富了現(xiàn)有兒童藥政策研究的視角。研究結(jié)果與現(xiàn)有其他視角的研究結(jié)果存在相似性,譬如陳哲等人從醫(yī)藥企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的視角出發(fā),發(fā)現(xiàn)兒童臨床試驗(yàn)困難是阻礙第一類兒童用藥品研發(fā)的主要因素[19];兒童用藥品被《國家基本藥物目錄》收錄少也一定程度制約了兒童藥的供應(yīng)保障。肖月等人基于監(jiān)管和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的視角,發(fā)現(xiàn)我國兒童藥供應(yīng)短缺的核心問題在于不能有效利用采購和定價(jià)機(jī)制滿足兒童藥需求,研發(fā)生產(chǎn)供應(yīng)和臨床使用未形成聯(lián)動機(jī)制。[20]由此可知,一些制約因素是各相關(guān)利益主體所面臨的共性問題,應(yīng)受到監(jiān)管部門的重點(diǎn)關(guān)注。此外,本文還梳理了若干醫(yī)藥企業(yè)認(rèn)為對兒童藥研制存在影響的其他因素,可能對促進(jìn)政策完善、呼吁各方主體協(xié)同促進(jìn)兒童藥創(chuàng)新供應(yīng)發(fā)揮積極作用。

本文的局限性在于研究視角相對單一,未能囊括需求端(醫(yī)療機(jī)構(gòu)、患者等)和監(jiān)管端(藥監(jiān)部門、醫(yī)保部門等)的所有觀點(diǎn);創(chuàng)新點(diǎn)在于從藥品全生命周期的各環(huán)節(jié)出發(fā),系統(tǒng)分析兒童藥研發(fā)生產(chǎn)的制約因素,并探究其集中和迫切程度。因此,以下圍繞研究發(fā)現(xiàn)的各環(huán)節(jié)主要制約因素展開討論并提出政策建議。

4.1 研發(fā)環(huán)節(jié):科學(xué)開拓并合理使用兒童臨床試驗(yàn)資源,多舉措提升兒童藥研發(fā)投入

4.1.1 統(tǒng)籌布局并合理使用兒童臨床試驗(yàn)資源,開拓兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來源

本研究發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)開展困難是兒童藥研發(fā)環(huán)節(jié)的主要制約因素。兒童的生理機(jī)能、藥理反應(yīng)與成人存在差異,倫理學(xué)要求較高,患者招募和管理難度大,投入成本高,是世界共同的難題,需遵循“開源節(jié)流”的思路,協(xié)同多部門共同解決。

對于臨床急需、確有必要開展臨床試驗(yàn)的兒童藥品種,在國家層面對兒童藥臨床試驗(yàn)需求進(jìn)行統(tǒng)一梳理并統(tǒng)籌布局,加強(qiáng)監(jiān)管部門與研發(fā)企業(yè)的溝通交流,避免部分熱門領(lǐng)域的重復(fù)研究和對臨床試驗(yàn)資源的浪費(fèi)。另一方面,拓寬兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲取渠道,推動成人數(shù)據(jù)外推、真實(shí)世界數(shù)據(jù)和外國人群數(shù)據(jù)在兒童藥研發(fā)、注冊過程中的應(yīng)用,鼓勵人工智能在兒童藥研發(fā)中的合理應(yīng)用,積極探索計(jì)算機(jī)虛擬臨床試驗(yàn)等先進(jìn)技術(shù)[21],在解決數(shù)據(jù)短缺問題的同時(shí)盡可能減小數(shù)據(jù)不足所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

此外,鑒于兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的取得難度大、應(yīng)用價(jià)值高,建議建立健全兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)制度,將兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)納入《藥品管理法實(shí)施條例》第三十四條保護(hù)的范圍,對兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)設(shè)置專有期限的保護(hù)。

(1)2021年國家衛(wèi)生健康委藥政司發(fā)布《國家基本藥物目錄管理辦法(修訂草案)》征求意見稿首次提出建立兒童基藥目錄,但該辦法尚未正式通過,現(xiàn)行仍為2018年版《國家基本藥物目錄》,其中納入的兒童專科藥品共16種,多為中成藥。

4.1.2 加強(qiáng)資金支持政策力度,科學(xué)引入市場資本對兒童藥研發(fā)的投入

高昂的研發(fā)資金門檻也是影響企業(yè)研發(fā)、生產(chǎn)兒童藥的重要因素。研究顯示我國近十年有關(guān)兒童藥研發(fā)生產(chǎn)基地、平臺建設(shè)以及資金支持等方面的供給型政策在所有兒童藥相關(guān)政策中占比不超8%。[3]故建議我國財(cái)政部門通過專項(xiàng)資金、定向補(bǔ)助加大財(cái)政對于兒童藥研發(fā)項(xiàng)目的投入,出臺并落實(shí)兒童藥品研發(fā)、生產(chǎn)的稅收優(yōu)惠政策。

僅政府資金不足以支持兒童藥創(chuàng)新研制,還需引入市場資本的投入。因此,可以借鑒美國“優(yōu)先審評券”相關(guān)制度經(jīng)驗(yàn),靈活實(shí)現(xiàn)引入市場資本對兒童藥的投入。“優(yōu)先審評券”是用于鼓勵企業(yè)研發(fā)特定疾病新治療方法的激勵措施,此類疾病通常市場小且研發(fā)成本高昂而鮮有企業(yè)感興趣。企業(yè)獲得“優(yōu)先審評券”后,可以自用或出售以要求藥品監(jiān)督管理部門對任一藥物優(yōu)先審評。在某些競爭激烈的賽道中,優(yōu)先審評意味著更早上市并占有市場,從而獲得更多利潤,因而不少企業(yè)會花費(fèi)高價(jià)收購“優(yōu)先審評券”。這樣的機(jī)制使得無法在小疾病市場獲得回報(bào)激勵的企業(yè)在其他藥品市場中獲得補(bǔ)償,能夠彌補(bǔ)兒童藥研發(fā)投入積極性不足的缺陷。[22]

4.2 注冊審評環(huán)節(jié):制定兒童藥申報(bào)注冊的專項(xiàng)指南,鼓勵成人藥品注冊時(shí)提交兒童研究計(jì)劃

注冊審批環(huán)節(jié)的主要制約因素是現(xiàn)行注冊審批規(guī)則中缺乏對兒童藥特殊性的考慮和專門的申報(bào)材料要求。目前,我國已針對兒童藥的研發(fā)出臺了若干技術(shù)指導(dǎo)原則,有力推動了許多兒童藥的研發(fā)與上市,但針對兒童藥申報(bào)、注冊的程序、資料的指導(dǎo)性文件較少。我國多數(shù)醫(yī)藥企業(yè)對兒童藥注冊經(jīng)驗(yàn)不足,對申報(bào)材料、流程的要求和標(biāo)準(zhǔn)較為陌生,難以準(zhǔn)確把握兒童藥注冊申報(bào)的關(guān)鍵點(diǎn)。建議國家藥品監(jiān)督管理部門參考美國FDA做法[23],出臺比較詳實(shí)的兒童藥申報(bào)、注冊程序、資料和注意事項(xiàng)的專項(xiàng)指南。

此外,借鑒歐美藥品審批管理經(jīng)驗(yàn),我國2022年發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例(修訂草案征求意見稿)》提出“鼓勵申請人在提交藥品上市許可申請時(shí)提交兒童劑型、規(guī)格和用法用量等的研發(fā)計(jì)劃”。[24]此措施能夠有效提升醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)、注冊兒童藥的動力,使更多醫(yī)藥企業(yè)關(guān)注到兒童用藥需求并積累兒童藥注冊申報(bào)的經(jīng)驗(yàn)。建議積極推進(jìn)該條款的出臺和落地,并盡快制定配套工作文件,如兒童藥研發(fā)計(jì)劃工作程序,明確研發(fā)計(jì)劃的申報(bào)要求、實(shí)施部門、審核要求及工作時(shí)限等。

4.3 生產(chǎn)環(huán)節(jié):從典型案例出發(fā)探索兒童藥生產(chǎn)供應(yīng)優(yōu)化路徑,落實(shí)兒童藥生產(chǎn)激勵措施

本文發(fā)現(xiàn)兒童藥的生產(chǎn)主要受制于成本和技術(shù)。兒童藥的特殊性導(dǎo)致其生產(chǎn)所需投入更高、技術(shù)更高,要鼓勵企業(yè)生產(chǎn)、供應(yīng)兒童藥需切實(shí)解決其生產(chǎn)環(huán)節(jié)所遇到的實(shí)際問題。建議國家藥品監(jiān)督管理部門委托相關(guān)研究機(jī)構(gòu)對國內(nèi)外具有代表性的優(yōu)秀兒童藥生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行考察,以典型案例的方式探索總結(jié)不同類型、情形下提升兒童藥生產(chǎn)能力的具體路徑和舉措,為醫(yī)藥企業(yè)解決兒童藥生產(chǎn)難題提供范本。例如怎樣實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)體系改造以滿足某些特殊兒童藥、劑型生產(chǎn)要求;如何整合資源解決兒童藥多規(guī)格、多劑型和生產(chǎn)成本高的矛盾問題。

4.4 使用支付環(huán)節(jié):考慮兒童藥的特殊性,在常規(guī)藥品的使用與支付規(guī)則中給予兒童藥更多空間

使用支付環(huán)節(jié)的主要制約因素是兒童藥的市場利益機(jī)制尚不完善。除麻醉藥品、精神藥品等國家定價(jià)的藥品品種以外,我國主要依靠市場機(jī)制對藥品價(jià)格進(jìn)行調(diào)節(jié)。而醫(yī)保談判、藥品集中采購等政策因與藥品的市場準(zhǔn)入關(guān)系密切而對藥品價(jià)格形成具有相當(dāng)重要的引導(dǎo)作用。[25]

考慮到在自由市場中兒童藥投入高且市場分散,企業(yè)難以通過一般市場回報(bào)實(shí)現(xiàn)經(jīng)營價(jià)值,建議在我國的藥品價(jià)格形成體系中考慮兒童藥的特殊性,適當(dāng)減少醫(yī)保、集采對其定價(jià)的影響。例如,給與兒童藥更加寬裕的定價(jià)空間,在醫(yī)保準(zhǔn)入時(shí)可考慮對其適當(dāng)加價(jià)、設(shè)立特殊的價(jià)值評估體系或制定特殊的價(jià)格閾值;允許兒童藥擁有適宜集采的“豁免權(quán)”,對于臨床急需、原本價(jià)格較為合理、市場份額不大的品種可不納入藥品集中采購的范圍,避免因集中采購而導(dǎo)致成人兒童共用藥中的兒童藥規(guī)格消失。此外,積極推進(jìn)兒童基本藥物目錄的制定和發(fā)布,并考慮兒童藥的使用情況合理設(shè)置兒童醫(yī)院或綜合醫(yī)院兒科藥品使用相關(guān)的考核指標(biāo),引導(dǎo)兒童藥的合理使用。

4.5 整體策略:辨別問題的重要和迫切程度,制定長短期計(jì)劃

不斷完善兒童藥供應(yīng)保障體系,持續(xù)提升兒童藥供應(yīng)保障水平是我國“十四五”及更長遠(yuǎn)時(shí)間階段中深化醫(yī)改的重要目標(biāo)。因而相關(guān)主體在探究解決路徑時(shí)應(yīng)辨別問題的重要和迫切程度。譬如,本文發(fā)現(xiàn)研發(fā)和使用支付是目前問題相對集中的環(huán)節(jié),兒童藥的市場利益機(jī)制、臨床試驗(yàn)困難和成本投入是被調(diào)研企業(yè)認(rèn)為當(dāng)前最急需解決的問題,可供監(jiān)管部門參考。建議綜合不同相關(guān)利益主體的觀點(diǎn),辯證甄別短期內(nèi)需解決的重點(diǎn)問題和需要長期逐漸改善的問題,圍繞短期重點(diǎn)問題出臺專項(xiàng)政策文件,圍繞長期問題制定兒童藥供應(yīng)保障戰(zhàn)略目標(biāo),逐漸提升我國兒童藥供應(yīng)保障水平。

作者聲明本文無實(shí)際或潛在的利益沖突。