348 例銀杏內(nèi)酯注射液致過(guò)敏樣反應(yīng)分析

林翼旻，張紓，張玲萍，黃榕珍

福建省藥品審評(píng)與監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)中心，福州 350000

銀杏內(nèi)酯注射液是一種活血類(lèi)中藥注射制劑，其主要成分為白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B 和銀杏內(nèi)酯C 等［1］，具有多種生物活性，能發(fā)揮拮抗血小板活化因子受體、改善腦缺血、保護(hù)神經(jīng)、抗氧化、抗炎、抗休克、抗焦慮/抑郁以及改善記憶能力等作用［2-5］。近年來(lái)，銀杏內(nèi)酯注射液臨床應(yīng)用較廣泛［6-12］，使用人數(shù)逐年增多。為進(jìn)一步了解銀杏內(nèi)酯注射液的用藥風(fēng)險(xiǎn)，本研究通過(guò)檢索福建省內(nèi)上報(bào)的銀杏內(nèi)酯注射液藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）報(bào)告數(shù)據(jù)，重點(diǎn)分析皮疹、瘙癢、過(guò)敏性皮炎、過(guò)敏性休克等過(guò)敏樣反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn)，以期為臨床預(yù)防銀杏內(nèi)酯注射液相關(guān)ADR 及保障患者用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

從福建省2004 年1 月～2023 年2 月期間上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的ADR 報(bào)告中，共檢索到銀杏內(nèi)酯注射液相關(guān)ADR 報(bào)告492 份。

初篩納入標(biāo)準(zhǔn)：報(bào)告中有出現(xiàn)過(guò)敏、皮疹、紅斑、蕁麻疹、丘疹、血管神經(jīng)性水腫、瘙癢、過(guò)敏性休克等與過(guò)敏樣反應(yīng)密切相關(guān)的ADR 表現(xiàn)的病例。

排除標(biāo)準(zhǔn)：刪除重復(fù)、生產(chǎn)廠(chǎng)家不詳和其他品種制劑、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能無(wú)關(guān)”或“無(wú)法評(píng)價(jià)”的報(bào)告。

最終納入標(biāo)準(zhǔn)：符合過(guò)敏樣反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)，且關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“可能有關(guān)”“很可能有關(guān)”“肯定有關(guān)”的報(bào)告。所有報(bào)告均進(jìn)行雙人審核、判定，有疑問(wèn)的報(bào)告，經(jīng)專(zhuān)家（長(zhǎng)期從事藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作）審核認(rèn)定。最終共納入有效評(píng)價(jià)報(bào)告348 份。

1.2 分析方法

采用回顧性分析方法，并使用Excel 軟件對(duì)348 例報(bào)告的類(lèi)型、患者年齡、性別、ADR 發(fā)生時(shí)間、ADR 累及系統(tǒng)-器官損害、以及ADR 臨床表現(xiàn)等進(jìn)行描述性分析，探究其發(fā)生規(guī)律和影響因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，若理論頻數(shù)小于1，則采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 患者資料

348 份報(bào)告中，患者年齡29～92 歲，其中18～44 歲者13 例（3.74%），45～59 歲者63 例（18.10%），60 歲及以上者272 例（78.16%）；男性130 例，女性218 例，男女比例為0.6∶1；新的報(bào)告241 例（69.25%）；嚴(yán)重報(bào)告30 例（8.62%）。ADR 發(fā)生時(shí)間短于1 天者共328 例（94.25%），其中302 例發(fā)生在用藥過(guò)程中，26 例發(fā)生在用藥結(jié)束后1 天內(nèi)；ADR 發(fā)生在用藥3 天內(nèi)者共346 例（99.43%），發(fā)生在用藥4 天后者僅2 例（0.57%）。343 例（98.56%）既往無(wú)過(guò)敏史，5 例（1.44%）既往有過(guò)敏史；290 例（83.33%）未超劑量用藥，58例（16.67%）超劑量用藥（表1）。

表1 348 例報(bào)告概況及人口學(xué)特征

2.2 過(guò)敏樣反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官損害及臨床表現(xiàn)

ADR 名稱(chēng)按照監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，Med-DRA）24.1 版［13］進(jìn)行規(guī)范，348 例ADR 報(bào)告共涉及臨床表現(xiàn)622 例次，累及血管及淋巴管類(lèi)疾病（247 例次，39.71%）、皮膚及皮下組織類(lèi)疾病（209 例次，33.60%）等。新的ADR 主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等（333 例次，53.54%）；已知ADR 主要表現(xiàn)為潮紅、眩暈、惡心等（289 例次，46.46%）（表2）。

表2 銀杏內(nèi)酯注射液致過(guò)敏樣反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官損害及臨床表現(xiàn) n（%）

2.3 嚴(yán)重不良反應(yīng)

348 例報(bào)告中，30 例出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)，表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、發(fā)紺、嚴(yán)重皮疹等。嚴(yán)重病例的性別、年齡、有無(wú)過(guò)敏史、是否超劑量等臨床資料與一般病例比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；一般病例與嚴(yán)重病例ADR 發(fā)生時(shí)間分布比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001），其中ADR 主要發(fā)生在用藥過(guò)程中，7 例嚴(yán)重報(bào)告發(fā)生在用藥結(jié)束后1～3天（表3）。

表3 不同類(lèi)型ADR 報(bào)告一般臨床資料的分布情況

2.4 轉(zhuǎn)歸情況

在停藥或?qū)ΠY處理下，最終所有患者痊愈或好轉(zhuǎn)，其中痊愈者112 例（32.18%），好轉(zhuǎn)者236 例（67.82%）。

3 討論

3.1 過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生情況分析

過(guò)敏樣反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制可能與機(jī)體釋放組胺有關(guān)，并與年齡存在顯著關(guān)聯(lián)性［14］。研究證實(shí)［15-17］，18 歲以下及中老年患者發(fā)生過(guò)敏樣反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較大。中老年患者組織器官老化、慢性病用藥較多、生理機(jī)能減退導(dǎo)致藥物易在體內(nèi)蓄積。本研究中，60 歲及以上患者發(fā)生過(guò)敏樣反應(yīng)共272 例，占比達(dá)78.16%，這可能與該藥品使用人群大多為中老年有關(guān)。此外，研究證實(shí)［18］，女性發(fā)生藥源性過(guò)敏性休克的風(fēng)險(xiǎn)較男性高。本研究結(jié)果提示，發(fā)生過(guò)敏樣反應(yīng)的性別構(gòu)成中，女性占比達(dá)62.64%，這與文獻(xiàn)［18］報(bào)道相符，可能與女性身體耐受性差、敏感性高、體內(nèi)藥物分布特點(diǎn)有關(guān)［19］。本研究結(jié)果顯示，各年齡層發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)的比例比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），且男性與女性發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)的比例比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。推測(cè)可能與本研究納入樣本量小有關(guān)，今后需要檢索收集更多的樣本以進(jìn)行深入研究分析。

研究表明［20-21］，大部分患者的ADR 發(fā)生在用藥后10min 內(nèi)，嚴(yán)重者發(fā)生在用藥后2～3min，個(gè)別患者發(fā)生在用藥后2～12h。本研究中，302 例患者在用藥過(guò)程中發(fā)生過(guò)敏樣反應(yīng)（86.78%），與文獻(xiàn)報(bào)道［20-21］相符。但也有部分患者在用藥后4～6天發(fā)生過(guò)敏樣反應(yīng)，提示醫(yī)生應(yīng)重視用藥后發(fā)生遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的可能性。

3.2 嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生情況分析

藥源性嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)具有危及生命、發(fā)病不可預(yù)知性以及累及全身性系統(tǒng)-器官的特點(diǎn)，尤其是過(guò)敏性休克，若搶救不及時(shí)，極易導(dǎo)致嚴(yán)重后果甚至死亡。本研究中，共30 例患者發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)，其中過(guò)敏性休克3 例。一般病例與嚴(yán)重病例ADR 發(fā)生時(shí)間分布比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001），一般過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生在用藥過(guò)程中的占比最高，達(dá)88.68%；嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)同樣發(fā)生在用藥過(guò)程中的占比最高，達(dá)66.67%。過(guò)敏樣反應(yīng)多發(fā)生在用藥過(guò)程中，多為速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的臨床癥狀及生命體征迅速采取治療措施，停用所涉藥品，及時(shí)給予對(duì)癥處理。需要注意的是本研究中有7 例嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生在用藥結(jié)束后1～3 天（23.33%），為遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，醫(yī)生應(yīng)關(guān)注遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生情況，及時(shí)采取對(duì)癥處理措施，避免發(fā)生嚴(yán)重后果。本研究結(jié)果提示，大部分患者過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生在用藥結(jié)束后1 天以?xún)?nèi)，這與陳小欣等［22］研究結(jié)果相符；用藥結(jié)束后1～3 天也有發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)的可能，這與桑蝶等［23］研究提示的奧沙利鉑致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)可發(fā)生在多周期用藥后相一致，需引起警惕。

3.3 過(guò)敏樣反應(yīng)原因分析

中藥注射劑易引起過(guò)敏樣反應(yīng)，故本研究對(duì)福建省上報(bào)的銀杏內(nèi)酯注射液引起過(guò)敏樣反應(yīng)的患者資料進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)和評(píng)估。但因監(jiān)測(cè)報(bào)告數(shù)據(jù)中的ADR 名稱(chēng)都以臨床癥狀、體征表述，無(wú)法直接統(tǒng)計(jì)，因此只能將報(bào)告表描述中涉及皮疹、紅斑、蕁麻疹、丘疹、瘙癢、水腫、過(guò)敏性休克等與過(guò)敏樣反應(yīng)密切相關(guān)的臨床表現(xiàn)及出現(xiàn)抗過(guò)敏相關(guān)干預(yù)治療措施的報(bào)告進(jìn)行了粗略統(tǒng)計(jì)。由于某些過(guò)敏樣反應(yīng)會(huì)表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)或頭暈等癥狀，但無(wú)法對(duì)報(bào)告表中所出現(xiàn)的上述臨床表現(xiàn)的原因進(jìn)行判定，因而未納入，故實(shí)際發(fā)生過(guò)敏樣反應(yīng)的病例可能更多。

本研究中共納入過(guò)敏樣反應(yīng)報(bào)告348 例，通過(guò)對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和評(píng)估發(fā)現(xiàn)，ADR 主要表現(xiàn)為過(guò)敏、皮疹、紅斑、蕁麻疹、瘙癢、水腫等，但也有過(guò)敏性休克等嚴(yán)重病例，需及時(shí)采取搶救措施，不容忽視。分析發(fā)生過(guò)敏樣反應(yīng)的原因有：①該制劑的主要溶劑為乙醇，可能存在酒精過(guò)敏的患者對(duì)該藥物敏感，也可能與藥物本身及患者特異性過(guò)敏體質(zhì)有關(guān)。②中藥提取物中可能會(huì)存留某些大分子物質(zhì)，這些與治療無(wú)關(guān)的物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后，可成為抗原或半抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而引起變態(tài)反應(yīng)［24］。③用藥人群絕大部分為老年人或患有心腦血管疾病的患者。老年人器官功能減退，代謝、排泄功能降低，藥物易在體內(nèi)蓄積。老年患者多合并其他慢性疾病，聯(lián)合用藥現(xiàn)象較為普遍，因此也更容易發(fā)生ADR。

4 小結(jié)

銀杏內(nèi)酯注射液在臨床上應(yīng)用廣泛，但可能引起過(guò)敏樣反應(yīng)，甚至發(fā)生過(guò)敏性休克等嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)，且用藥后1～3 天仍有可能發(fā)生。臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提供精準(zhǔn)的用藥指導(dǎo)；臨床醫(yī)生在使用時(shí)也需密切關(guān)注ADR 的發(fā)生，若發(fā)生ADR，需及時(shí)采取對(duì)癥治療措施。通過(guò)與藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)比分析，部分監(jiān)測(cè)到的新的、嚴(yán)重不良反應(yīng)在藥品說(shuō)明書(shū)中安全提示不足，建議藥品上市許可持有人強(qiáng)化主體責(zé)任意識(shí)，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，通過(guò)改進(jìn)工藝路線(xiàn)，消除致敏成分。持有人也要做好臨床安全用藥宣傳培訓(xùn)，增加對(duì)18 歲以下患者、中老年患者、女性患者更易發(fā)生過(guò)敏樣反應(yīng)的警示，同時(shí)也要對(duì)酒精過(guò)敏者加強(qiáng)臨床用藥指導(dǎo)。