奧希替尼序貫和吉非替尼治療EGFR突變型晚期非小細胞肺癌近期生存獲益的臨床研究

張彭輝，邊靜，李佳佳

河南科技大學第一附屬醫院藥品調劑科，洛陽 471003

肺癌是指起源于肺部支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，其發病率和死亡率高。據調查顯示［1］，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的80%。與小細胞肺癌相比，NSCLC 癌細胞生長分裂較慢，故擴散轉移相對較晚，大多數患者就診時已處于中晚期，錯失早期手術根治機會，且患者放化療效果不佳，導致其5 年生存率較低［2］。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變為導致NSCLC 最主要的驅動因素［3-4］，EGFR突變可激活EGFR信號通路，使腫瘤細胞不斷增殖。現階段，對于NSCLC 的治療已轉為針對驅動基因的精準化分子靶向治療［5］。在分子靶向藥物中，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）的臨床應用最為廣泛［6］，其中代表藥物為第一代靶向藥吉非替尼。在晚期NSCLC 患者的臨床治療中，吉非替尼被推薦為一線治療藥物［7］。臨床研究結果顯示［8］，NSCLC 患者在應用吉非替尼治療6～12 個月后出現耐藥現象，臨床療效隨之降低，最終導致晚期NSCLC 進展。目前對EGFR突變型晚期NSCLC 患者尚未明確統一的標準化藥物治療方案。近年來，第三代EGFR-TKIs 奧希替尼已逐漸用于治療NSCLC 患者。研究表明［9］，奧希替尼可通過阻斷EGFR活化突變和T790M突變，延長患者生存期和提高患者生活質量。但目前關于奧希替尼治療吉非替尼耐藥后EGFR突變型晚期NSCLC 患者的臨床研究較少。基于此，本研究通過回顧性收集奧希替尼序貫治療吉非替尼耐藥后EGFR突變型晚期NSCLC 患者的臨床資料，探討其對臨床療效、生存質量等的影響，以期為臨床治療NSCLC 提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017 年7 月～2022 年7 月期間某院收治的150 例吉非替尼耐藥后EGFR突變型晚期NSCLC 患者作為研究對象，在充分告知藥物可能帶來的獲益、風險及藥物治療費用基礎上，根據治療方式不同將使用奧希替尼序貫治療的患者納入序貫組（n=78），使用吉非替尼治療的患者納入對照組（n=72）。序貫組：男性42 例，女性36 例；年齡45～78 歲，平均年齡（63.24±5.17）歲；體重指數（body mass index，BMI）19.6～27.4kg/m2，平均BMI（23.46±0.85）kg/m2；病程0.5～5 年，平均病程（2.73±0.45）年。對照組：男性39 例，女性33 例；年齡44～80 歲，平均年齡（63.95±5.24）歲；BMI 19.7～27.5kg/m2，平均BMI（23.39±0.74）kg/m2；病程0.7～5 年，平均病程（2.68±0.49）年。兩組患者一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬對本研究均知情同意。

納入標準：①符合《中華醫學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南》（2021 版）［10］中晚期NSCLC 診斷標準者。②經影像學及病理學檢查評估，均為ⅢB或Ⅳ期NSCLC 者。③經基因檢測，均為EGFR突變型者。④均已接受吉非替尼常規治療，且出現耐藥現象者。⑤年齡≥18 歲者。⑥臨床資料完整者。

排除標準：①生存期＜3 個月者。②同時接受其他放療或免疫治療方案者。③合并有其他惡性腫瘤者。④心、肝、腎功能障礙者。⑤存在認知障礙或精神類疾病，不能配合者。⑥對本研究中使用藥物過敏，或不能耐受者。⑦因各種不明原因中途退出者。

1.2 研究方法

對照組患者予以吉非替尼片（Kagamiishi Plant，Nipro Pharma Corporation， 國藥準字HJ20171297，規格0.25g）加量治療：口服，初始劑量為250mg/次，qd，隨后根據患者病情變化調整用量，每日最大劑量不超過1000mg。3 周為1 個療程，連續治療3 個療程。序貫組患者予以甲磺酸奧希替尼片［AstraZeneca AB，國藥準字HJ20170167，規格80mg（按C28H33N7O2計）］序貫治療：口服，80mg/次，qd。3 周為1 個療程，連續治療3 個療程。

1.3 觀察指標

（1）臨床療效。根據RECIST 1.1 版［11］中的實體瘤評價標準評估兩組患者的臨床療效：①完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶消失。②部分緩解（partial response，PR）：腫瘤體積縮小≥50%。③疾病穩定（stable disease，SD）：腫瘤體積縮小＜50%或增大≤25%。④疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤體積增大＞25%或出現新病灶。治療總有效率（%）=（CR+PR）例數/每組總例數×100%；生存獲益率（%）=（CR+PR+SD）例數/每組總例數×100%。

（2）腫瘤標志物。分別于治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血3ml，采用M3250 臺式低速離心機（長沙綜儀生物科技有限公司，r=10cm），以3000r/min（4℃）離心 10min，留取上清液待檢。采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199），嚴格按照試劑盒說明書操作。試劑盒購自瑞士羅氏公司。

（3）生存質量。分別于治療前后使用生存質量核心問卷（quality of life core questionnaire-30，QLQ-C30）［12］評估兩組患者的生存質量。QLQ-C30共有30 個條目，由功能量表和癥狀量表2 部分構成，2 個量表均為100 分。功能量表評分與生存質量呈正相關，即評分越高，表示患者的生存質量越高；癥狀量表評分與生存質量呈負相關，即評分越高，表示患者的生存質量越差。

（4）不良反應發生情況。觀察記錄兩組患者治療期間不良反應的發生情況，主要包括脫發、白細胞減少、胃腸道癥狀（包括惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀）和肝腎功能異常等。

1.4 統計學方法

應用SPSS 21.0 軟件對數據處理分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 基線資料

兩組患者性別、年齡、BMI、病程、卡諾夫斯凱計分（Karnofsky performance score，KPS）評分、病理分期、病理類型等基線資料比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組基線資料比較

2.2 臨床療效

治療后，序貫組治療總有效率及生存獲益率均高于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組臨床療效比較 n（%）

2.3 腫瘤標志物

治療前，兩組血清腫瘤標志物水平比較均無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組血清CEA、CA125、CA199 水平均降低（P＜0.05），且序貫組低于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組血清腫瘤標志物水平比較 ±s

表3 兩組血清腫瘤標志物水平比較 ±s

CEA：癌胚抗原；CA125：糖類抗原125；CA199：糖類抗原199；與同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

CEA（mg/L）CA125（U/L）CA199（U/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后序貫組（n=78）組別26.59±2.14 14.63±2.95a150.42±16.37 83.56±14.87a45.32±3.19 25.93±3.46a對照組（n=72）26.38±2.23 17.08±2.39a149.76±16.85 95.24±15.61a44.87±3.52 29.04±3.11a t 值0.5885.5610.2434.6930.8215.772 P 值0.5570.0000.8080.0000.4130.000

2.4 QLQ-C30 評分

治療前，兩組QLQ-C30 評分比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組QLQ-C30 功能評分均升高（P＜0.05），且序貫組高于對照組（P＜0.05）；兩組QLQ-C30 癥狀評分均降低（P＜0.05），且序貫組低于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組QLQ-C30 評分比較 ±s，分

表4 兩組QLQ-C30 評分比較 ±s，分

QLQ-C30：生存質量核心問卷

QLQ-C30 功能評分QLQ-C30 癥狀評分治療前治療后治療前治療后序貫組（n=78）55.93±7.2874.58±8.69a67.18±8.5339.62±5.08a對照組（n=72）56.14±7.1970.23±8.14a66.94±8.5742.15±5.17a t 值0.1783.1570.1723.022 P 值0.8590.0020.8640.003組別

2.5 不良反應發生情況

兩組患者脫發、白細胞減少、胃腸道癥狀和肝腎功能異常等不良反應的發生率比較均無統計學差異（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組不良反應發生情況比較 n（%）

3 討論

目前，全球肺癌人數呈逐年上升趨勢［13］，且死亡率高，因此亟需預防和盡早治療，以提高患者生存率及改善患者生存質量。隨著醫學技術和藥物研發的不斷進步，生物靶向治療現已成為治療晚期NSCLC 患者的優先推薦方案［14］，可有效提高晚期NSCLC 患者的生存質量。研究證實［15］，以EGFR作為治療靶點受體選擇藥物可使EGFR突變型晚期NSCLC 患者明顯獲益。EGFR表達于正常細胞表面，其過表達提示腫瘤細胞可能轉移、浸潤，EGFR可通過Ras-Raf-MAPK 通路傳遞信號，促使機體組織內血管生成、細胞增殖及凋亡［16］。EGFR突變不僅可加速腫瘤細胞的生長及增殖，還可促使大量Treg 細胞聚集在腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）中，最終導致腫瘤細胞免疫逃逸［17］。以EGFR為治療靶點受體的EGFRTKIs 可有效抑制EGFR結構域的活性，使廣大NSCLC 患者受益。然而，使用第一代EGFR-TKIs（如吉非替尼）治療后，多數患者在1～2 年后難以避免出現耐藥現象，推測與T790M突變引起耐藥有關［18］。

針對第一、二代EGFR-TKIs 耐藥問題，現已研發出第三代EGFR-TKIs（如奧希替尼）并應用于臨床。研究證實［19］，奧希替尼可強效抑制T790M基因突變細胞系磷酸化，中斷激酶催化引起的下游信號轉導，抑制細胞增殖，促使細胞凋亡，可應用在T790M陽性的EGFR突變型晚期NSCLC 患者治療中。李雙雙等［20］研究指出，使用奧希替尼治療對第一代EGFR-TKIs 已經產生耐藥的T790M陽性晚期肺腺癌患者臨床療效確切，可使患者明顯獲益。婁安琦等［21］利用數據挖掘進行奧希替尼療效和安全性的Meta 分析時發現，給予EGFR突變型晚期NSCLC 患者奧希替尼治療時，不僅可有效提高患者中位無進展生存期（progression free survival，PFS）和生存獲益，還可降低3 級及以上不良事件（adverse event，AE）的發生率。吳皓等［22］研究提示，給予晚期NSCLC 患者奧希替尼并聯合放化療，不僅可有效抑制腫瘤生長、降低血清腫瘤因子水平，還能顯著降低不良反應的發生風險。胡良峰［23］研究發現，給予NSCLC 患者甲磺酸奧希替尼片治療時，臨床療效確切，可有效降低多項腫瘤標志物水平，減少不良反應。本研究結果提示，經治療后，序貫組治療總有效率及生存獲益率均高于對照組（P＜0.05）；兩組QLQ-C30 功能評分均升高（P＜0.05），且序貫組高于對照組（P＜0.05）；兩組QLQ-C30 癥狀評分均降低（P＜0.05），且序貫組低于對照組（P＜0.05），提示奧希替尼序貫治療吉非替尼耐藥后EGFR突變型晚期NSCLC 患者可獲得較好的治療效果，提高患者生存獲益，改善患者生存質量。

CEA、CA125、CA199 為診斷惡性腫瘤的重要標志物［23］。CEA 作為富含多糖的蛋白復合物，屬于廣譜性腫瘤標志物，在肺癌、胃癌、乳腺癌等惡性腫瘤中水平升高；CA125 為一種大分子多聚糖蛋白，當機體出現惡性腫瘤后，其水平異常升高；CA199 為一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標志物，在惡性腫瘤患者中呈高表達［24-25］。本研究結果顯示，經治療后，兩組血清CEA、CA125、CA199 水平均降低（P＜0.05），且序貫組低于對照組（P＜0.05），提示奧希替尼序貫治療可有效降低患者血清腫瘤標志物水平。此外，本研究中，兩組患者脫發、白細胞減少、胃腸道癥狀和肝腎功能異常等不良反應的發生率比較均無統計學差異（P＞0.05），與胡良峰［23］研究結果不一致，這可能與納入病例的個體差異有關，也可能與胡良峰［23］中奧希替尼用于起始治療，而本研究中奧希替尼用于吉非替尼耐藥后EGFR突變型晚期NSCLC 序貫治療有關。

綜上所述，使用奧希替尼序貫治療吉非替尼耐藥后EGFR突變型晚期NSCLC 患者臨床療效確切，可有效降低血清腫瘤標志物水平，改善患者生存質量。然而，本研究仍存在一定局限性，如本研究為基于現有臨床資料的回顧性分析，樣本量偏少，且觀察時間較短，今后仍需進行大樣本的多中心研究以進一步驗證。