基于臨床試驗評價新型雙重食欲素受體拮抗劑類抗失眠藥物daridorexant 的有效性及安全性

陶云松，賈元威

1 蕪湖市第二人民醫院，蕪湖 241001；2 皖南醫學院弋磯山醫院，蕪湖 241001

雙重食欲素受體拮抗劑（dual orexin receptor antagonists，DORAs）是一類通過同時拮抗食欲素1 型受體（orexin-1 receptor，OX1R）和OX2R 來改善失眠癥狀的新型藥物。食欲素（orexin）系統又稱下丘腦分泌素系統，是控制和協調所有促覺醒區域活動的神經系統，可維持覺醒的穩定性，并根據各種生理過程（如攝食、獎賞和應激過程）調節警覺性水平［1-2］。食欲素系統由位于下丘腦外側的食欲素神經元組成，這些神經元能分泌食欲素A 和食欲素B 2 種神經肽。食欲素在腦細胞外和腦脊液中的濃度呈現晝夜節律變化：在覺醒期間升高，在睡眠期間迅速下降。食欲素A 和食欲素B 通過與OX1R 和OX2R 結合，對覺醒-睡眠產生不同影響，OX1R 主要參與抑制快速眼動（rapid eye movement，REM）睡眠，OX2R 主要參與抑制非快速眼動（non-REM）［3-4］睡眠。食欲素受體拮抗劑能阻斷食欲素與食欲素受體結合，可以抑制過度的促覺醒信號，抵消失眠患者的腦過度活躍狀態，從而幫助患者改善失眠癥狀［5］。

首個進入臨床研究的DORAs 是almorexant，但未成功上市［6］。首個成功上市的DORAs 是suvorexant［7］。Lemborexant 是第2 個上市的DORAs，于2019 年在美國上市，2020 年在日本上市，用于治療失眠［8-9］。Daridorexant 于2022年1 月在美國上市，用于治療成人失眠患者的入睡和睡眠維持困難［10］。DORAs 藥物的全球研發與上市情況見表1。目前，daridorexant 已在歐盟、日本、英國和加拿大等國家或地區獲得上市許可，也是目前為止首個獲批用于治療慢性失眠且可改善日間功能的藥物，相關藥物專利均已超過20 年保護期，同品種未在我國上市。

表1 DORAs 藥物的全球研發與上市情況

新藥臨床有效性和安全性評價是新藥劑量-暴露-效應關系及獲益-風險評估的重要內容。藥物臨床試驗中，評價藥物的有效性主要通過有效性指標的觀測和評價來實現。申報上市申請時的安全性評價是基于上市前所有臨床試驗，總結其在新藥安全性方面的重要發現及相關證據，以及評估新藥的總體安全性特征。本文基于daridorexant 已經開展的Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗結果，對其臨床應用的安全性及有效性進行分析，以期對daridorexant 后續研發及臨床應用提供參考。

1 Ⅰ期臨床研究

1.1 單次給藥劑量遞增（single ascendingdose，SAD）藥動學研究

SAD 藥動學研究探索了具有藥理學活性暴露量水平的劑量范圍，同時考察了暴露量與安全性和耐受性的相關性。在首次人體研究（NCT02919319）中［11］，40 例男性健康志愿者分為5 組， 每組8 例，其中6 例在晨起后接受ACT-541468（daridorexant 活性成分）5～200mg 的單次給藥，2 例接受安慰劑。藥動學研究顯示，ACT-541468的絕對生物利用度為62%，分布容積為31L；與血漿蛋白的結合率達99.7%，血液/血漿比為0.64。口服給藥后，ACT-541468 單次給藥5～50mg 在1～2h 內達到血漿峰濃度；單次給藥100mg 達峰時間為2.5h；單次給藥200mg 達峰時間為2.8h。其血漿暴露量在劑量25～50mg 范圍內與劑量呈線性關系。當健康受試者進食高脂高熱量餐后，ACT-541468 50mg 的達峰時間延遲1.3h，峰濃度降低16%，但總暴露量不受影響。ACT-541468 5～50mg 在成人中的半衰期約為6h［11］。后續研究發現，其在老年人中的半衰期約為10h［10］。

ACT-541468 在25mg 及更高劑量給藥后1h內可引起中樞神經系統相關效應，包括警覺性、注意力、視覺運動協調和姿勢穩定性的降低。這些效應在給藥后3～10h 內回到基線水平，其中，25mg劑量給藥后在3～6h 內回到基線水平；50mg 劑量給藥后在6～8h 內回到基線；100mg 劑量的最大效應出現在給藥后1.5h，大多數受試者在8h 內回到基線；而最大單次給藥劑量為200mg 時，最大效應出現在給藥后2h，大多數受試者在10h 內回到基線。單劑量給藥研究中出現的不良事件均在輕度到中度，最常見不良事件為嗜睡（在安慰劑組和試驗組均有出現）、疲勞、注意力障礙、頭痛，沒有出現因不良事件而退出試驗的情況。最高試驗劑量下（200mg，早晨給藥）的6 例健康受試者中有4 例報告了輕度肌無力，發生在給藥后45min～2.5h，持續時間最短者為1min，最長者達3h，研究者將其評估為與研究給藥相關。研究者認為這些病例中僅1 例可能為猝倒癥樣事件［11］。

1.2 多次給藥劑量遞增（multiple ascendingdose，MAD）藥動學研究

MAD 藥動學研究基于目標適應癥特點、研究藥物的非臨床研究數據以及前期SAD 研究數據等，關注預期濃度范圍內劑量-暴露比例關系特征、消除半衰期、藥效持續時間、蓄積情況等。在daridorexant 的多次給藥研究（NCT02571855）中，首次服用ACT-541468 后1h 出現相關效應，最大效應約在服藥后2h 出現，8～10h 內回到基線水平［12］。在多次給藥后的第5 天（d5），在服藥后1h 觀察到最大效應，在給藥后10h 內回至基線水平［12］。單次和多次給藥均顯示，藥效學效應的強度和持續時間隨劑量增加而增加。

ACT-541468 多次給藥后的藥動學特征與單次給藥后相似，未觀察到明顯的藥物蓄積［12］，且具有良好的藥動學和藥效學特性，吸收和消除快速，多項研究認為這可能是其次日殘留效應罕見的主要原因［13-16］。

在MAD 研究中，有3 例受試者報告了輕度肌無力：10mg 劑量組1 例和75mg 劑量組2 例受試者。經研究者判斷，這些事件均不是猝倒癥樣事件［12］。在I 期研究中，daridorexant 75mg 劑量組在多次給藥后有發生睡眠性癱瘓的報告。睡眠性癱瘓是指在睡眠-覺醒轉換過程中出現無法移動或說話的情況，持續通常幾秒鐘，也可能長達幾分鐘，有時伴有催眠幻覺，該不良反應與已知的食欲素受體拮抗劑藥理作用一致［12］。

1.3 藥物代謝、藥物相互作用及食物的影響

Daridorexant 經CYP3A4 代謝的比例達89%，其他CYP 酶的代謝作用均不明顯。在人體內，daridorexant 的主要代謝物為M1、M3 和M10，這些代謝物對daridorexant 的藥理作用沒有影響。Daridorexant 的排泄主要通過糞便（約57%），其次是尿液（約28%）。在尿液和糞便中，原型藥物的含量很低［17］。

中度和強效CYP3A4 抑制劑會抑制daridorexant的代謝，導致其血藥濃度升高，增加藥物中毒的可能性。如與地爾硫 （中度CYP3A4 抑制劑）合用時，daridorexant 的藥時曲線下面積（area under the plasma concentration-time curve，AUC）可增加至240%；與強效CYP3A4 抑制劑合用時，daridorexant的AUC可增加至400%［18］。相反，中度和強效CYP3A4 誘導劑會促進daridorexant 的代謝，導致其血藥濃度降低，影響其療效。如與依法韋倫（中度CYP3A4 誘導劑）合用時，daridorexant 的AUC降低35%左右；與利福平（強效CYP3A4 誘導劑）合用時，daridorexant 的AUC下降50%以上［19］。相關研究提示daridorexant 應避免與中度/強效誘導劑及強效CYP3A4 抑制劑聯用，如確需與中度CYP3A4 抑制劑聯用時，最大劑量不應超過25mg。另外，daridorexant 與其他中樞神經系統抑制劑聯用時，也應謹慎調整藥物劑量，以防止出現藥品不良反應。精神科常見的CYP3A4 抑制劑有安非他酮、氟伏沙明等，CYP3A4誘導劑有奧卡西平、卡馬西平等。說明書推薦劑量為25～50mg，隨餐或餐后服用daridorexant 會延遲入睡時間，因此建議每晚睡前半小時空腹服用。此外，與乙醇合用會延長daridorexant 的達峰時間，并增加精神運動表現的損害［20］，服用daridorexant 期間應避免飲酒。

1.4 肝腎功能不全人群的臨床研究

輕度肝功能損害（Child-Pugh A）患者服用daridorexant 25mg 劑量后，游離daridorexant 的暴露量與健康人群相當。中度肝功能損害（Child-Pugh B）患者服用daridorexant 25mg 劑量后，游離daridorexant 的AUC和半衰期分別是健康人群的1.6 倍和2.1 倍。因此，參照藥品說明書，對于中度肝功能損傷的患者，daridorexant 的最大劑量應調整為25mg/晚；對于重度肝功能損傷的患者，不建議使用該藥［17，21］。

重度腎功能損害患者服用daridorexant 25mg劑量后，其藥動學參數與健康人相似。提示腎功能不全對daridorexant 的藥效影響不大［22］。

2 Ⅱ期臨床研究

針對daridorexant 的有效性，已完成的多項Ⅱ期臨床研究［13］均在符合《精神障礙診斷與統計手冊（第5 版）》（DiagnosticandStatistical Manual5thEdition，DSM-5）標準的失眠患者中進行。其中研究NCT 02839200（ClinicalTrials.gov）/EudraCT（2016-000826-21）（以下簡稱研究201）是平行組設計，在6 個國家的38 個研究中心醫院和睡眠中心開展，該研究篩選的1005例受試者中，納入了360 例成人患者（18～64 歲），治療期為29 天［13］。

研究201 將患有失眠癥的成人（≤64 歲）隨機分組，每日接受口服安慰劑、daridorexant（5、10、25mg 或50mg）劑量或唑吡坦10mg 劑量治療30 天。主要療效指標是入睡后覺醒時間（waketime after sleep onset，WASO），即維持睡眠能力的指標。主要研究終點是從基線到第1 天和第2天在中心多導睡眠圖（polysomnography，PSG）監護下的睡眠及覺醒參數的變化；次要研究終點是從基線到第1 天和第2 天睡眠潛伏期（latency to persistent sleep，LPS）的變化，以及從基線到第4 周睡眠開始后主觀睡眠潛伏期和主觀睡眠參數的變化。其中LPS 是反映入睡是否困難的指標。依據受試者每天早晨和晚上記錄的日記評估主觀睡眠參數，即WASO、LPS 和主觀總睡眠持續時間（subjective total sleep time，sTST）。 在基線到4 周治療期間，依據日記記錄每7 天取平均值。此外，每日早晨和晚上以視覺模擬量表評分法（visual analogue score，VAS）評價受試者主觀感覺的晨起嗜睡、日間警覺性、日間功能、次日殘留效應等。

在篩選階段，受試者至少連續7 天完成睡眠日記評估（sleep diary questionnaire，SDQ），以評估基線睡眠特征。在連續2 個單盲安慰劑治療的夜間記錄PSG。受試者需要滿足以下PSG 標準才能隨機分組：①2 個夜晚的平均WASO≥30min。②LPS≥30min。③TST＜420min。受試者失眠嚴重程度指數（insomnia severity index，ISI）至少達到15 分。排除標準包括有自殺行為、自殺意念、不穩定醫學狀況或嚴重醫學疾病的受試者，其他排除標準如需要藥物治療的失眠以外的持續睡眠障礙、每小時10 次以上的呼吸暫停/通氣不足等。

在研究201 中，將359 例受試者（64%為女性）隨機分組。從基線到使用daridorexant 的第2天，LPS 和WASO 指標改善存在顯著的劑量-效應關系（P＜0.001），且一直持續到第28 天和第29 天（P=0.050 和P=0.042）。主觀睡眠參數及睡眠質量同樣體現劑量-效應關系。與此相比，唑吡坦10mg（陽性對照組）改善了LPS 參數，但對WASO 無明顯影響，這與先前的報道相符［23］。

另外一項Ⅱ期研究NCT02841709（ClinicalTrials.gov）/EudraCT （2016-000827-16）（以下簡稱研究202）在德國和美國的10 個研究中心醫院進行［14］。58 例老年（≥65 歲）失眠癥患者接受14 天的安慰劑導入后，按拉丁方設計的雙盲隨機程序依次分為daridorexant 5mg、10mg、25mg 和50mg 劑量組和安慰劑組，每個療程接受連續2 天PSG 監護的雙盲組，然后洗脫5～12 天。在治療結束后（5 天和30 天），通過電話對參與者進行安全隨訪。同時也采用量表評估受試者的日間功能、情緒等安全性和耐受性。結果與研究201 類似，daridorexant 劑量依賴性改善了老年受試者睡眠障礙的主要療效指標和次要療效指標［14］。

安全性方面，研究201 的結果顯示，在接受daridorexant 5mg、10mg、25mg 和50mg 劑量治療的受試者中，給藥后不良事件（treatment emerged adverse event，TEAE）的發生率分別為35%、38%、38%和34%，安慰劑為30%，唑吡坦10 mg 為40%。Daridorexant 組最常見的TEAE 是頭痛（10%）、嗜睡（7%）、腹瀉和疲勞（5%）；治療組和陽性對照唑吡坦組TEAE 的發生率高于安慰劑組，但無劑量依賴性（藥物治療組中50mg 劑量組的不良事件發生率最低）。在研究202 中，daridorexant 治療期間TEAE 的發生率較研究201 更低。而各Ⅱ期臨床研究中所有TEAE均沒有劑量依賴性［13-14］。

3 Ⅲ期臨床研究

3.1 有效性評價

2018 年10 月～2021 年2 月，2 項全球確證性Ⅲ期臨床研究（NCT03545191，ID-078A301，以下簡稱研究301）和NCT03575104（ID-078A302，以下簡稱研究302）［15］在14 個國家的94 家研究中心同時開展，旨在評估daridorexant 治療失眠障礙的有效性和安全性。相關研究均為多區域、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，納入了成人（18 歲≤x＜65 歲）和老年（≥65 歲）失眠患者，共1854例受試者隨機接受daridorexant 或安慰劑，每日1次，晚間給藥，持續給藥3 個月。2 項Ⅲ期確證性研究的設計相同，主要有效性終點均為第1 個月和第3 個月時WASO 和LPS 較基線的變化。次要終點包括經驗證調查問卷測量的患者報告結局，即自我報告的sTST、每天早晨在家記錄SDQ 以及日間功能［每天晚上在家評估日間失眠癥狀和功能影響問卷（nsomnia daytime symptoms and impacts questionnaire，IDSIQ）］。

全球確證性Ⅲ期研究完成第一階段后，共計1684 例患者完成了12 周雙盲治療和安慰劑對照試驗（研究301∶n=847；研究302∶n=837）。在2 項研究中，daridorexant 劑量依賴性改善了WASO 和LPS，并增加了sTST。其中，研究301：daridorexant 25mg 和50mg 劑量組在第1 個月和第3 個月時，相比基線和安慰劑組，均顯著降低了WASO 和LPS（P＜0.0001，P＜0.0005）。 服用daridorexant 50mg 劑量組的患者，1 個月后WASO 平均下降29.0min，安慰劑組下降6.2min；3 個月后WASO 平均下降29.0min，安慰劑組下降11.1 min；服用daridorexant 的患者還顯著增加了sTST（P＜0.05）；IDSIQ 睡眠評分中嗜睡項具有統計學差異。研究302∶daridorexant 25mg 劑量組在第1 個月和第3 個月時，相比基線和安慰劑組，均顯著降低了患者的WASO（P＜0.0001，P=0.003）和LPS（P＜0.03，P＜0.005）。服用daridorexant 25mg劑量組的患者，1 個月后WASO 平均下降24.2 min，安慰劑組下降12.6min；3 個月后WASO 平均下降24.3 min，安慰劑組下降14.0 min。服用daridorexant 患者的sTST 顯著增加（P＜0.0001），但IDSIQ 睡眠評分未見統計學差異［15］。

在全球確證性Ⅲ期研究的第二階段，完成研究301 和302 的12 周治療的成人失眠患者，受邀繼續參加40 周的雙盲擴展研究（NCT03679884，ID-078A303， 以下簡稱研究303）， 以評估daridorexant 的長期安全性和耐受性（主要目的）及其對sTST 和IDSIQ 的影響（次要目的）。在研究303 中，接受daridorexant 治療的受試者繼續使用相同的劑量（10、25mg 或50mg），而接受安慰劑治療的受試者則以1∶1 的比例重新隨機分配為安慰劑組或daridorexant 25mg 劑量組。在研究303 中，共有804 例成人和老年受試者接受了隨機分配［142 例（10mg）、270 例（25mg）、137 例（50mg）、128 例（安慰劑）和127 例（前安慰劑/daridorexant 25mg）］［16］。

研究303 是一項全球性的長期研究，旨在評估失眠藥物daridorexant 的安全性、夜間療效，以及對日間功能的影響。該研究包括了連續52 周的夜間治療（其中前12 周為關鍵期），并納入了成人和老年失眠患者。在整個治療期間，daridorexant 表現出良好的安全性和耐受性，沒有出現新的藥物安全警戒信號，也沒有發現身體依賴、耐受性降低或反跳現象，這與前12 周的研究結果一致。在探索性的療效分析中，基于患者自評的主觀終點sTST和IDSIQ 評分，daridorexant 能夠持續改善患者的總睡眠時間和日間功能，其中50mg 劑量的效果最為顯著［16］。

在日本完成的Ⅲ期臨床研究ID-078A304（JRCT2031200452，以下簡稱研究304）是一項在成人（18 歲≤x＜65 歲）和老年（年齡≥65歲）受試者中展開的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、平行組、確證性研究，治療持續時間為28 天。該項研究中，共有490 例受試者被隨機分配至daridorexant 25mg 劑量組（n=163）、daridorexant 50mg 劑量組（n=163）或安慰劑組（n=164）。該研究的主要有效性目標是評估daridorexant 50mg 劑量對主觀睡眠參數的影響。在第4 周時，daridorexant 50mg 劑量組和25mg劑量組在sTST 和LPS 方面均表現出顯著改善，其中50mg 劑量組的效應優于25mg 劑量組。

在日本完成的第2 項Ⅲ期臨床研究ID-078A305（JapicCTI205444，以下簡稱研究305）是一項針對成人（18 歲≤x＜65 歲）和老年（≥65歲）失眠患者的多中心、隨機、開放性、長期研究，旨在評估daridorexant 的安全性和有效性。該研究共招募了154 例受試者，隨機分配至daridorexant 25mg 劑量組（n=52）或50mg（n=102）劑量組，治療期為52 周（1 年）。該研究的主要結果顯示，daridorexant 在治療期間有效改善了失眠的主觀參數，且安全性良好。

上述驗證性Ⅲ期研究中，daridorexant 改善日間功能的作用值得注意［15-16］。與安慰劑相比，daridorexant 在增加sTST 和降低所有IDSIQ 評分方面得到了持續改善。在上述研究中，第1 個月和第3 個月時，在所有治療組中均觀察到IDSIQ評分相對于基線的平均改善。在研究301 中，第1 個月和第3 個月時，50mg 劑量組的降幅均具有統計學差異。在12 周的研究中接受安慰劑治療的患者，隨后的擴展研究中隨機分配接受持續40 周daridorexant 25mg 劑量治療后，sTST 和IDSIQ評分的平均變化也明顯改善。在治療的前3 個月即觀察到夜間療效參數改善，然后是日間功能改善。基于此，推測需要先改善夜間睡眠時間和質量，然后才能改善日間功能。

2022 年4 月，daridorexant 在歐盟上市，用于治療癥狀持續存在至少3 個月的成人失眠患者，并且可對日間功能產生作用。隨后，daridorexant于2022 年8 月和12 月，分別在英國和瑞士上市，用于改善日間功能的成人失眠癥。

3.2 安全性及不良事件

在前述Ⅲ期臨床研究［14-16］，同時評價了daridorexant 的安全性。在研究301 中，最常見的不良事件為鼻咽炎（50mg 劑量組6%，25mg 劑量組7%，安慰劑組6%）、頭痛（50mg 劑量組6%，25mg 劑量組5%，安慰劑組4%）和疲勞（50mg劑量組2%，25mg 劑量組2%，安慰劑組1%），導致停藥的不良事件在各組中發生率較低（50mg 劑量組1%，25mg 劑量組2%，安慰劑組3%），嚴重不良事件在各組中發生率也較低（50mg 劑量組1%，25mg 劑量組1%，安慰劑組2%），且無明顯的劑量依賴性。在研究302 中，25mg 組的不良事件發生率與研究301 相似。研究301 和302 匯總后發現，最常報告的不良事件（受試者報告＞2%，并且與安慰劑的差異＞1%）為頭痛，其他不良事件為疲勞、頭暈、惡心和嗜睡，在治療組中發生頻率均低于4%［16］。Daridorexant 治療組和安慰劑組在研究期間發生嚴重不良事件或導致停藥的不良事件發生率總體相當。

完成研究301 和302 的受試者中有804 例繼續參加研究303，其中550 例患者（68.4%）完成了40 周的雙盲治療。安慰劑組退出試驗的受試者達到23%，daridorexant 治療組各退出8%～11%，最常見的退出原因是療效不佳。在40 周雙盲期間發生的大多數不良事件的嚴重程度為輕度/中度（91.2%）。在所有組中，雙盲治療期間最常見的不良事件仍是鼻咽炎。所有其他不良事件包括跌倒、頭痛和嗜睡，發生率均＜3%，頭暈和疲勞在各組中均＜2%；未觀察到不良事件（adverse event，AE）發生頻率或嚴重程度存在劑量關系的證據；老年受試者中的安全性特征與年輕受試者一致［16］。

在全球確證性研究中，與安慰劑組相比，daridorexant 組中與意外事故和各種損傷（包括跌倒）相關的TEAE 發生率始終較低或相近。總體而言，根據現有臨床試驗數據，健康受試者及慢性失眠患者口服daridorexant 的安全性及耐受性良好。

在前述Ⅲ期臨床研究（確證性和擴展研究）中［14-16］，研究者及申辦方前瞻性制定了中心臨床監測計劃，確定密切監測發作性睡病樣癥狀等潛在特別關注的不良事件（adverse event of special interest，AESI），并提交獨立安全委員會裁定。AESI 包括下列4 個類別：①與日間過度困倦（excessive daytime sleepiness，EDS）相關的發作性睡病樣癥狀。②與復雜睡眠行為相關的發作性睡病樣癥狀，包括幻覺和睡眠性癱瘓。③與猝倒癥事件相關的發作性睡病樣癥狀。④自殺/自殘。

研究301 中，接受daridorexant 25mg 劑量和50mg 劑量的受試者中，分別有0.5%和0.3%報告了睡眠性癱瘓（安慰劑組發生率為0），但未觀察到嚴重不良反應。Daridorexant 25mg 劑量組中有6%的受試者報告了入睡前和覺醒前幻覺，但daridorexant 50mg 劑量組及安慰劑組均未發現此類不良事件。沒有報道猝倒癥或其他復雜睡眠行為的病例，如夢游、夢游駕駛和在不完全清醒的情況下從事其他活動。Daridorexant 治療后有個別病例報告幻覺，但各種AESI 均未體現劑量依賴性［15］。

在研究303 中，報告了3 例AESI：1 例受試者（25mg）被歸類為與EDS 相關的發作性睡病樣癥狀；1 例受試者（50mg）被歸類為與復雜睡眠行為相關的發作性睡病樣癥狀，包括幻覺和睡眠性癱瘓，報告為異常做夢；1 例受試者（安慰劑）被歸類為自殺/自殘。總體而言，全球確證性研究中觀察到的發作性睡病樣癥狀的AESI 并不常見，且均未反映典型的發作性睡病表型［16］。

4 其他臨床研究

4.1 重要臟器合并癥的安全性

既往研究顯示［24］，DORAs 對患有阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）［25］的高危患者不產生呼吸抑制作用，而苯二氮 類藥物有產生呼吸抑制的風險，與阿片類藥物聯合使用時此風險顯著增高［26］。在一項輕度或中度OSA（呼吸暫停-低通氣指數為5 至＜30 次/h 睡眠）患者的研究中［27］，daridorexant未增加呼吸暫停/低通氣事件的發生頻率，也未導致氧飽和度下降，未影響夜間呼吸功能，與既往研究一致。在睡眠特征方面，daridorexant 對其他睡眠相關終點有良好的調節作用（睡眠效率指數增加和WASO 降低）。在中度COPD（FEV1/FVC 比率≤70%且40%≤FEV1＜80%預測值）患者的研究中［28］，daridorexant 未導致氧飽和度下降。

心臟毒性方面，基于非臨床研究結果，daridorexant Ⅰ～Ⅲ期研究的心電圖評估均未顯示對QT 間期延長有任何影響。按照ICH E14 進行了全面QTc 研究，給予daridorexant 50mg 和200mg，檢測莫西沙星對QT 間期的預期影響。使用濃度-QTc 分析，在daridorexant 血藥濃度檢測范圍內，可以排除超過10ms 的QTc 間期效應。

4.2 生理/心理依賴及藥物濫用潛力

與苯二氮 類藥物及非苯二氮 類藥物相比，已上市的DORAs 基本沒有觀察到戒斷效應［7-9］。在研究201 和202 中，經過30 天的治療期后，根據苯二氮 類藥物戒斷癥狀問卷的結果均未檢測到戒斷效應［13-14］。

在前述daridorexant Ⅲ期研究中［14-16］，無論與其他AE 有無相關，均要求研究者將所有研究治療的用藥過量、誤用、濫用或研究治療錯誤事件報告為AE。意外服藥過量（患者無意中服用了或不確定自己是否多吃了一片藥片）是最常報告的與藥物濫用可能性有關的AE。以研究303 為例，意外服藥過量發生情況為：10mg 劑量組4 例（2.8%）；25mg劑量組3 例（1.1%）；50mg 劑量組4 例（2.9%）；安慰劑組4 例（3.2%）［16］。沒有證據表明有戒斷癥狀或反跳性失眠，表明有daridorexant 的濫用可能性很低。在臨床試驗中未發現與daridorexant 相關的抑郁或抑郁惡化、戒斷癥狀、生理依賴性、反跳性的表現或藥物濫用潛力等不良反應。這與臨床前關于daridorexant 與濫用相關的中樞神經系統（central nervous system，CNS）靶點親和力的研究一致［29］。在120 多種酶和放射性配體結合試驗中，daridorexant 及其主要代謝物M1、M3 和M10 與已確定的離子通道、受體、轉運蛋白和酶的選擇無相關脫靶活性。這些包括已知與物質濫用相關的CNS 靶點，如大麻素受體、阿片受體、5-羥色胺受體、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受體、單胺轉運蛋白、谷氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）和各種離子通道。

由于daridorexant 具有CNS 活性，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）要求對其進行人類濫用潛力（human abuse potential，HAP）研究，旨在通過評估主觀藥物喜好和其他與濫用潛力相關的終點，來測試daridorexant 是否會引起濫用或成癮［30］。一項隨機、雙盲、雙模擬、安慰劑和活性對照的6 階段交叉研究（NCT03657355）被用來評估daridorexant在娛樂性鎮靜藥物使用者中的濫用潛力，該研究招募了63 例健康的娛樂性鎮靜藥物使用者。主要終點是daridorexant 各劑量組的藥物喜好VAS 評分，該評分反映了受試者對藥物的主觀喜好程度。結果顯示，daridorexant 在所有劑量下的藥物喜好VAS 評分均大于安慰劑，但只有100mg 和150mg劑量組的daridorexant 與suvorexant（150mg）和唑吡坦（30mg）2 種活性對照藥物的藥物喜好VAS 評分相當；而50mg 劑量組的daridorexant的藥物喜好VAS 評分則顯著低于2 種活性對照藥物。大多數次要終點也呈現出類似的劑量相關模式。此外，daridorexant 所有劑量的欣快相關AE（即欣快情緒、感覺異常）的發生率（3.0%～5.8%）均低于suvorexant（9.0%）和唑吡坦（20.3%），表明daridorexant 的安全性較好［31］。

4.3 對駕駛車輛和操作機器能力的影響

一項研究使用高靈敏度駕駛模擬器評價了daridorexant 夜間給藥對次晨駕駛表現的影響，受試者為60 例50～79 歲且無睡眠障礙的健康人，是一項隨機、安慰劑和陽性對照（佐匹克隆）的四交叉研究。檢測時間為daridorexant 50mg 和100 mg 給藥后9h，分別在首次給藥（初始給藥）和連續給藥4 晚后進行。佐匹克隆7.5mg 作為陽性對照藥物。駕駛表現的主要指標是在模擬器中以95km/h的平均速度進行1 h 駕駛測試期間的標準偏差車道位置（standard deviation of lateral position，SDLP）。

SDLP 的測量結果顯示，與安慰劑相比，陽性對照藥物佐匹克隆在2 個檢測時間點均顯著影響了模擬駕駛的表現，而daridorexant 在首次給藥后的檢測時間點影響了模擬駕駛的表現，100mg 劑量的影響更大。但在連續給藥4 晚后的檢測時間點，daridorexant 的2 種劑量均未對模擬駕駛的表現產生影響。受試者通過VAS自我評定駕駛質量和精力，daridorexant 給藥期間的量表結果與SDLP 結果一致，表明受試者能夠判斷自己的駕駛表現。

5 討論

目前在臨床上廣泛應用的抗失眠藥物主要有三類：主要作用于GABA 受體的鎮靜催眠藥，包括傳統的苯二氮 類藥物和非苯二氮 藥物［32-33］；其次是組胺受體拮抗劑類藥物；還有褪黑素受體激動劑類藥物［34-35］。然而，上述藥物在臨床實踐中顯示出一系列難以克服的不良反應，如濫用風險相對較高、精神障礙、夜間異常睡眠、認知功能障礙等，限制了其在臨床上的長期安全應用。以應用最廣泛的GABA-A 調節劑為例，通常由于其廣泛和過度的神經元通路抑制，產生一些常見的不良反應，例如次日早晨殘余嗜睡、跌倒、運動不協調、耐受性和身體依賴，而且不能改善患者認知、困倦、疲乏等日間功能，從而顯著限制了GABA-A 調節劑的使用［36-37］。相關指南對此發出警告或不推薦長期使用［38-39］。因此，慢性失眠患者對長期治療的需求顯著而突出［40-41］。

理想的治療失眠藥物應該在短期和長期都能安全有效地改善睡眠的定量和定性指標，包括總睡眠時間、入睡后清醒時間、持續睡眠潛伏期、睡眠質量等，同時也應該可以改善日間功能和總體健康［42］。DORAs 是研究人員基于探索失眠癥的發生機制而開發的新一代抗失眠藥物，旨在克服現有藥物的局限性，具有增加睡眠各個階段持續時間的特性，同時不改變睡眠結構周期，為患者提供了更為“自然”的睡眠體驗。與此同時，其并不引起大腦活動的普遍抑制，避免了對認知功能的干擾或易被喚醒的風險。這種作用機制的另一個優勢在于滿足了老年人失眠治療的一些重要需求，特別是對先前存在認知障礙或運動功能障礙的老年人，其在夜間治療后的第2 天對認知、姿勢控制和潛在殘留癥狀都得到了改善［43-44］。

綜上所述，與傳統抗失眠藥物相比，daridorexant 起效機制不同，表現出良好的臨床療效和安全性，提高了患者的治療依從性，展現出良好的臨床應用前景。但daridorexant 上市時間較短，即便在獲得批準之前開展了系列臨床試驗，其有效性與安全性仍需要在更廣泛患者人群的臨床應用中進一步評估。