四君子湯聯合rhG-CSF對卵巢癌患者術后化療導致白細胞降低的臨床效果

嚴清霜 湯萬權 常 淼 李町希

卵巢癌為一種嚴重的生殖系統惡性腫瘤,病死率及發病率均處于婦科癌癥首位[1]。卵巢組織較為復雜,因卵巢癌早期癥狀較為隱匿,確診時多為晚期,臨床多采用手術與化療聯合的方式治療,其中紫杉醇聯合鉑類用于卵巢癌化療效果較好[2-3]。但是,卵巢癌經過化療及手術的標準治療后,五年存活率仍較低。化療藥物能夠在癌細胞增殖周期中發揮作用,通過抑制癌細胞增殖及分裂進而使腫瘤生長得到抑制,但是也可損傷骨髓造血細胞,降低外周血細胞,常引發白細胞減少癥[4-5]。白細胞減少指白細胞數量持續在4.0×109/L,多表現為反復發熱、免疫功能降低,進而引發倦怠乏力、易感染等癥狀,影響治療進程及效果[6]。重組人粒細胞刺激因子注射液(rhG-CSF)為臨床治療白細胞減少的常用藥物,但升白效果較短,且為時間依賴性,還需提高療效[7-8]。中醫中,化療后白細胞減少屬“虛勞”、“血虛”范疇,臨床治療應以益氣健脾為主[9]。而四君子湯為益氣健脾代表方,能夠益氣健脾補中。但是目前其在卵巢癌術后化療所致的白細胞減少癥中的應用效果尚不清楚,因此本研究使用四君子湯聯合rhG-CSF治療卵巢癌術后化療導致白細胞降低患者并分析其臨床效果。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2016年1月至2022年9月收治的80例卵巢癌術后化療導致白細胞降低患者,隨機分為對照組(40例)和聯合組(40例)。其中對照組年齡30～65歲,平均(45.31±4.57)歲;病程6～35個月,平均(12.57±1.31)個月;白細胞計數(WBC)2.3～3.8×109/L,平均(3.02±0.31)×109/L;病理類型:黏液性腺癌18例,漿液性腺癌22例;FIGO分級:Ⅰ期15例,Ⅱ期12例,Ⅲ期13例。聯合組年齡32～68歲,平均(45.79±4.62)歲;病程5～35個月,平均(12.85±1.35)個月;WAB為2.5～3.9×109/L,平均(3.07±0.34)×109/L;病理類型:黏液性腺癌16例,漿液性腺癌24例;FIGO分級:Ⅰ期10例,Ⅱ期15例,Ⅲ期15例。2組基本資料比較無明顯差異(P>0.05)。納入標準:①經病理學檢查確診為卵巢癌并接受手術治療及3次以上化療患者;②符合《現代血液病治療學》[10]白細胞減少相關標準患者;③符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]中脾腎兩虛證相關診斷標準患者;④自愿簽署知情同意書患者。排除標準:①術后血小板(PLT)超過50×109/L,血紅蛋白超過80 g/L患者;②過敏體質患者;③合并嚴重感染患者;④近1個月內使用可能影響療效的藥物進行治療患者。本研究經倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組于術后給予rhG-CSF[協和發酵麒麟(中國)制藥有限公司]皮下注射,150 μg/次,6 h一次。WBC≥4.0×109/L時停用。聯合組在對照組基礎上給予四君子湯(茯苓、白術各15 g,生曬參20 g,甘草6 g)加水煎煮至300 ml,分早晚兩次服用。2組均治療3個月。

1.3 指標

(1)Th1類細胞因子水平。抽取患者5 ml空腹清晨靜脈血(分別于治療前后),分離血清,置于EP管中待測,檢測患者血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、γ-干擾素(IFN-γ)、白細胞介素-2(IL-2)水平(采用酶聯免疫吸附法,試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司)。(2)Th2類細胞因子水平。取上述血清檢測患者白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-10(IL-10)水平,方法及試劑盒同上。(3)WBC、PLT、中性粒細胞計數(NE)。取上述血液標本檢測患者WBC、PLT、NE水平(應用免疫計數器及全自動流式細胞儀檢測,Attune NxT型,賽默飛世爾科技公司)。(4)中醫證候積分。參考《中藥新藥臨床研究指導原則》分別于治療前后評估患者中醫證候積分,包括神疲乏力、自汗盜汗、食少納呆、腰膝酸軟等證候,按照無、輕、中、重度分別記0～3分。(5)臨床療效評價標準:①完全緩解:腫瘤病灶治療后完全消失;②部分緩解:腫瘤病灶治療后縮小50%以上,且無新病灶出現;③進展:腫塊治療后增大25%以上且有病灶出現;④無變化:腫瘤經治療后縮小25%～50%,腫塊未出現明顯好轉。總有效率=完全緩解+部分緩解。(6)記錄惡心嘔吐、白細胞下降及血小板下降等不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 Th1類細胞因子水平

與治療前比較,2組治療后血清TNF-α水平均明顯降低(P<0.05),且與對照組比較,觀察組明顯降低(P<0.05);2組血清IFN-γ、IL-2水平明顯升高(P<0.05),且與對照組比較,觀察組明顯升高(P<0.05)。見表1。

表1 Th1類細胞因子水平

2.2 Th2類細胞因子水平

與治療前比較,2組治療后血清IL-6、IL-4、IL-10水平明顯降低(P<0.05),且與對照組比較,觀察組明顯降低(P<0.05),見表2。

表2 Th2類細胞因子水平

2.3 WBC、PLT、NE

與治療前比較,2組治療后WBC、PLT、NE水平均明顯升高(P<0.05),且與對照組比較,觀察組明顯升高(P<0.05),見表3。

表

2.4 中醫證候積分

與治療前比較,2組治療后神疲乏力、自汗盜汗、食少納呆、腰膝酸軟等中醫證候積分均明顯降低(P<0.05),且與對照組比較,觀察組明顯降低(P<0.05)。見表4。

表4 中醫證候積分分)

2.5 臨床療效

觀察組總有效率(52.50%)明顯高于對照組(30.00%)(P<0.05),見表5。

表5 臨床療效(例,%)

2.6 不良反應發生情況

觀察組不良反應發生率(2.50%)明顯低于對照組(20.00%)(P<0.05),見表6。

表6 不良反應發生情況(例,%)

3 討論

卵巢癌發病率僅次于子宮體癌及子宮頸癌,為生殖器官常見的一種惡性腫瘤,為女性五大癌癥死亡因素之一[12]。目前,尚不清楚卵巢癌的發病機制,多認為與內分泌因素及家族遺傳有關。大多患者對化療較為敏感,會產生一定毒副作用,其中骨髓抑制即為常見的一種,主要表現為白細胞降低,嚴重者還可引發紅細胞、血小板減少,使患者停止化療,影響治療效果[13-14]。化療后導致白細胞減少的因素復雜,多表現為成熟障礙或生成減少。因此,及時治療白細胞減少患者為保證患者治療效果及生活質量的關鍵。rhG-CSF為西醫治療白細胞減少的常用藥物,可迅速提高白細胞水平,但不能促進祖細胞、干細胞增殖,部分患者會出現骨髓抑制,進而引發肺毒性、脾臟破裂等[15-16]。近年來,中醫藥用于治療白細胞減少的相關研究逐漸增多且已取得較好效果。化療后白細胞減少屬“虛勞”,表現為精神萎靡、食欲減退、肢體酸軟、乏力等,影響氣血化生及臟腑功能[17]。白細胞減少由氣血不足及脾腎功能虧損導致,臨床應以補腎陰陽、健脾養血、補氣益氣為原則。而四君子湯能夠有效提高患者免疫力及白細胞水平。但是用于卵巢癌化療后白細胞減少患者的效果還需證實。

因此,本研究將四君子湯聯合rhG-CSF治療卵巢癌化療后白細胞減少患者,結果顯示,與治療前比較,2組治療后WBC、PLT、NE水平均明顯升高,且與對照組比較,觀察組明顯升高;2組治療后神疲乏力、自汗盜汗、食少納呆、腰膝酸軟等中醫證候積分均明顯降低,且與對照組比較,觀察組明顯降低;觀察組總有效率(52.50%)明顯高于對照組(30.00%)。提示,四君子湯聯合rhG-CSF可有效升高白細胞水平,改善臨床癥狀,效果顯著。rhG-CSF可通過催化粒細胞成熟,加速中性細胞分泌至血液中,用于白細胞減少癥效果較好。而四君子湯中茯苓可利水滲濕、健脾;白術可散濕除痹、補氣健脾;人參能夠補脾益肺、生津溢血;炙甘草可調和諸藥。諸藥合用可益氣健脾補中,且該方不燥不熱、不偏不盛,能夠健脾扶正固本。

Th細胞能夠分泌Th1、Th2等不同功能的細胞因子,其中Th1可分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α,能夠提高細胞免疫功能[18]。而Th2能夠分泌IL-6、IL-4、IL-10等,可提高體液免疫功能。其中IL-2能夠刺激細胞毒性T淋巴細胞或自然殺傷細胞的殺瘤活性,IFN-γ可調節免疫、抗腫瘤;TNF-α可促進細胞凋亡,使其出現萎縮死亡[19]。正常情況,機體Th細胞處于平衡狀態,卵巢癌發生后即會破壞該平衡狀態,促進疾病發生。因此,本研究對其進行探究顯示,與治療前比較,2組治療后血清TNF-α、IL-6、IL-4、IL-10水平均明顯降低,且與對照組比較,觀察組明顯降低;2組血清IFN-γ、IL-2水平明顯升高,且與對照組比較,觀察組明顯升高。提示,四君子湯聯合rhG-CSF能夠有效提高機體免疫,進而發揮作用。兩藥聯合可標本兼治,進而提高整體治療效果。本研究還發現,觀察組不良反應發生率明顯低于對照組,說明兩藥聯合使用較為安全。

綜上,四君子湯聯合rhG-CSF治療卵巢癌術后化療導致白細胞降低患者可有效改善臨床癥狀,升高白細胞水平,提高免疫功能,安全有效。但本研究為單中心研究,以后還需進行多中心研究進一步探究。