阿帕替尼聯合埃克替尼治療EGFR基因21號外顯子L858R突變型NSCLC的臨床觀察

羅 娜 馬慧麗 楊 啟

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,是我國因惡性腫瘤死亡的城鎮人口中所患最多的一類[1]。非小細胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌的80%,約75%的患者發現時已處于中晚期,5年生存率很低[2]。NSCLC中最常見的驅動基因突變類型為表皮生長因子受體(EGFR)基因突變,其中以外顯子19缺失突變和L858R突變最常見。NCCN指南推薦表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)用于EGFR基因21號外顯子L858R突變型非小細胞肺癌患者的一線治療[3]。埃克替尼是我國自主研發的一類EGFR-TKI,是治療EGFR基因21號外顯子L858R突變型NSCLC的標準藥物之一[4]。抗血管生成藥物可通過減少腫瘤組織新血管的產生,有效延長癌癥患者生存期,阿帕替尼便是臨床常用的小分子抗血管生成靶向藥物[5]。目前國內外關于阿帕替尼聯合埃克替尼治療EGFR基因21號外顯子L858R突變型NSCLC的臨床研究尚處于起步階段。因此,本研究通過對比埃克替尼與阿帕替尼聯合埃克替尼在NSCLC治療中的應用,旨在為NSCLC的臨床治療、生存預后改善提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2021年3月至2022年12月本院收治的EGFR基因21號外顯子L858R突變型NSCLC患者101例,隨機數表法分為觀察組(n=51)與對照組(n=50)。觀察組男性37例,女性14例;年齡47～71歲,平均年齡(54.65±6.43)年;無癥狀腦轉移3例,吸煙史23例;美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀況評分(PS評分)0分30例、1分21例。對照組男性32例,女性18例;年齡46～67歲,平均年齡(56.23±5.14)年;無癥狀腦轉移4例,吸煙史24例;ECOG PS評分0分27例、1分23例。2組的一般資料無統計學意義(P>0.05),符合研究的可比性要求。

1.2 納入與排除標準

納入標準:①組織學或細胞學證實的初治Ⅳ期NSCLC患者;②新鮮組織或石蠟標本經由DNA測序法或ARMS法能檢測到EGFR基因21號外顯子L858R突變;③胸部CT證實至少存在1個可測量病灶;④年齡18～75歲;⑤體力狀況(PS)評分≤1分;⑥入組前不存在活動性腦轉移;⑦患者及家屬在完全理解的情況下自愿簽署同意書。排除標準:①預期生存時間<12周;②尿常規提示尿蛋白≥++;③合并無法控制的高血壓者;④存在活動性出血;⑤既往接受過針對NSCLC的抗腫瘤治療者;⑥妊娠或哺乳期婦女;⑦對所用治療藥物產生過敏反應。

1.3 方法

觀察組采用阿帕替尼聯合埃克替尼口服治療,其中阿帕替尼250 mg qd,埃克替尼125 mg tid。對照組采用埃克替尼125 mg tid口服治療。2組用藥周期均為28 d,治療第14天、第28天進行隨訪,之后隨訪時間在每一用藥周期的最后一天,每2個用藥周期進行1次影像學檢查。

1.4 觀察指標

(1)近期療效:2組治療2個周期后依據影像學檢查結果,將治療效果根據實體瘤的療效評價標準(RECIST)1.1版依次分為4個等級,完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進展(PD)、疾病穩定(SD);并根據公式計算出客觀緩解率(ORR)與疾病控制率(DCR)。

(2)不良反應:記錄2組治療期間不良反應的發生情況,包括消化道反應、皮疹、高血壓、蛋白尿、肝功能損害、乏力及手足綜合征,采用不良事件通用術語標準5.0版(CTCAEv5.0)評價不良反應嚴重程度。

(3)遠期療效:2組患者治療結束后均接受持續隨訪,以門診復查、網絡通訊手段等進行隨訪,以失訪、疾病進展、死亡等為隨訪終點,隨訪截止至2023年3月,采用K-M生存分析曲線分析2組無進展生存時間(PFS)。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 2組近期療效比較

觀察組與對照組的ORR與DCR差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 2組近期療效比較

2.2 2組不良反應比較

2組患者在治療期間產生的不良反應,評價均未達到2級以上,經對癥處理均好轉,未影響治療周期。觀察組高血壓和蛋白尿發生率分別為52.94%、50.98%,分別高于對照組的16.00%、10.00%,差異有統計學意義(P<0.05);2組除高血壓、蛋白尿外的其他不良反應發生率,差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 2組不良反應比較(例,%)

2.3 2組遠期療效比較

2組按照隨訪計劃進行為期3～24個月的隨訪,根據隨訪數據進行數據分析,觀察組平均PFS 21個月,生存率為69.3%;對照組平均PFS 16個月,生存率為43.1%,觀察組遠期療效明顯好于對照組,且差異有統計學意義(χ2值=5.576,P=0.018)。

3 討論

根據全球癌癥統計數據顯示,肺癌的發生率及死亡率居于首位。NSCLC在早期發現后,及時進行治療,可以延長患者的生存時間,這一特性與其他大多數腫瘤一致,但受限于醫療水平、患者個人等因素,中國NSCLC患者大多數在確診時已經是晚期,因此治療難度增大,效果不理想[6]。EGFR是一類跨膜蛋白,是原癌基因c-erbB1的表達產物,有學者[7]通過前瞻性、多國流行病學手段對亞洲新確診的晚期肺腺癌患者進行研究,結果顯示其中EGFR突變患者占所有1450例EGFR突變狀態可評估患者的51.4%。NSCLC發生、發展和轉移與EGFR的突變緊密聯系,這一突變會持續活化酪氨酸激酶,引起細胞生長失控,進而發生癌變[8]。隨著分子生物學相關技術的進步,基因測序等精準檢測手段的普及,NSCLC的檢測趨于完善,靶向藥物的應用更為廣泛。晚期NSCLC的治療方式在靶向藥物的應用下出現了全面革新。

目前的靶向藥物臨床應用中,EGFR-TKI的使用最為普及,該類藥物能與EGFR特異性結合,能顯著提升EGFR患者的治療效果。EGFR-TKI能在酪氨酸激酶區域與ATP競爭性結合,從而導致酪氨酸激酶磷酸化被抑制、信號傳導被阻斷,引起細胞凋亡的同時降低新生血管生成。臨床應用埃克替尼等一代EGFR-TKI治療時,部分患者即使初始治療有效,也極易出現耐藥性,且這一耐藥性普遍發生在獲得緩解后10個月,部分PR、CR患者甚至會在6個月時產生。已有研究表明阿帕替尼作為抗血管生成藥物,在聯合埃克替尼后可以有效降低耐藥性,提高療效[9]。本研究探尋阿帕替尼聯合埃克替尼治療EGFR基因21號外顯子L858R突變型NSCLC的效果,結果顯示,觀察組與對照組ORR分別為74.51%與74.00%,DCR分別為92.16%與94.00%,組間比較差異無統計學意義。本研究結果顯示,消化道反應、皮疹、肝功能損害、乏力及手足綜合征為治療過程中差異不明顯的主要不良反應,觀察組高血壓和蛋白尿發生率相對于對照組顯著提升,與陳潤芝等[10]研究結果相似,均提示阿帕替尼的應用可能增加不良反應風險,但其報道中3級及以上不良反應發生率高達88.3%(5/6),本研究則未見3級及以上不良反應發生,本研究對象不良反應在經對癥處理后未影響治療周期。分析可能與樣本個體差異有關,且陳潤芝等報道樣本量僅為20例。考慮不同研究中阿帕替尼的不良反應差異,筆者認為阿帕替尼在NSCLC中的應用尤其是不良反應情況仍有待開展多中心大樣本量研究補充完善。

本研究隨訪結果顯示,觀察組平均PFS為21個月、生存率為69.3%,對照組平均PFS為16個月、生存率為43.13%,觀察組兩項指標顯著高于對照組,與黃仲等[11]研究結果部分相似,說明使用阿帕替尼聯合埃克替尼進行治療優于單獨使用埃克替尼進行治療,對患者生存改善更顯著。分析原因,EGFR與血管內皮生長因子(VEGF)信號通路聯系緊密,具有獲得性EGFR耐藥性的腫瘤可能表現出血管內皮生長因子(VEGF)表達的顯著上調,通過阻斷VEGF信號通路可以顯著降低EGFR信號通路的磷酸化水平,可以使EGFR自分泌信號下降,抑制腫瘤生長。因此,阿帕替尼聯合埃克替尼的治療效果更佳。

綜上所述,阿帕替尼聯合埃克替尼治療EGFR基因21號外顯子L858R突變型NSCLC,可延長患者的無進展生存時間,不良反應可耐受。但本研究僅探討了EGFR基因21號外顯子L858R突變型NSCLC的治療效果,EGFR其他突變類型的NSCLC的治療尚需進一步深入研究。