44 例銀杏葉制劑藥品不良反應報告分析

王培旭,隋紅霞,曲淑君*

(1．煙臺市煙臺山醫院,山東 煙臺 264000;2.天津市河西區東海街道社區衛生服務中心,天津 300202)

銀杏葉制劑能夠擴張冠狀動脈和腦血管,改善微循環,促進心臟及腦組織代謝,減輕顱腦損傷,保護神經細胞,改善記憶,抑制血小板聚集,清除自由基等[1],臨床可用于冠心病、心絞痛、腦血管痙攣、腦供血不足等疾病的治療。隨著銀杏葉制劑的廣泛使用,相關不良反應時有發生。本文回顧性分析煙臺市煙臺山醫院2018年11月—2022年11月上報的44 例懷疑銀杏葉制劑致不良反應病例,對患者的一般資料和不良反應累及器官/系統、原發疾病、臨床表現、發生時間等情況進行分析,探討銀杏葉制劑不良反應發生的規律,為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于煙臺市煙臺山醫院2018年11月—2022年11月上報國家藥品不良反應監測系統的44 例銀杏制劑不良反應報告,其中27 例懷疑銀杏內酯注射液,其余17 例懷疑銀杏葉提取物注射液。因果關系評價為很可能或可能。

1.2 方法

將篩選出的44 例銀杏葉制劑不良反應報告以Excel形式導出,按患者的一般資料(性別、年齡)、不良反應懷疑藥品、累及器官/系統等進行統計分析。

2 結 果

2.1 患者性別和年齡

統計的銀杏葉制劑不良反應報告中,女24 例(54.55%),男20 例(45.45%),男女比例1∶1.2;最小年齡32 歲,最大年齡94 歲,平均年齡62.16 歲,其中50 歲及以下患者12 例(27.27%),50 歲以上患者32 例(72.73%)(見表1)。

表1 發生不良反應患者的一般資料

2.2 患者原發疾病情況

在收集的病例中,銀杏制劑用于腦梗死、后循環供血障礙、腦外傷、腦血管病后遺癥、腦缺血等腦血管疾病27 例(61.36%),骨折及挫傷類疾病12 例(27.27%),其他如視物不清、聲帶麻痹、肢體麻木5 例(11.36%)(見表2)。

表2 患者原發疾病情況

2.3 不良反應累及器官/系統及臨床表現

44 例ADR報告中皮膚及附件損害者21 例(26.58%),占比最多,臨床表現為皮膚潮紅、皮疹、瘙癢等,其次是神經系統損害16 例,占比20.25%,臨床表現為頭暈、頭痛、頭脹等,其他不良反應包括惡心、嘔吐、胸悶、憋氣、心慌、血壓升高、靜脈炎、發熱、寒戰等(見表3)。

表3 不良反應累及器官/系統及臨床表現

2.4 ADR發生時間

44 例ADR報告中發生在用藥≤1 h者21 例(47.73%),1 h～24 h者10 例(22.73%),24 h～72 h者8 例(18.18%),≥72 h者5 例(11.36%)。

2.5 ADR報告類型

根據國家藥品不良反應監測中心報告類型評估標準,對44 例銀杏葉制劑導致的不良反應報告進行分級,其中一般25 例(56.82%),新的一般13 例(29.55%),嚴重6 例(13.64%),無新的嚴重病例報告。

2.6 不良反應預后情況

44 例ADR報告中患者出現不良反應后,均立即停藥,并根據患者不良反應的嚴重程度給予對癥處理。嚴重不良反應報告中銀杏內酯注射液、銀杏葉提取物注射液各3 例,表現為血壓升高、胸悶、寒戰、心慌等,用藥原因均為改善循環。經干預,所有患者的不良反應癥狀均逐漸好轉,未對原發疾病的治療產生明顯影響。

3 討 論

本研究顯示50 歲以上人群使用銀杏葉制劑發生ADR占比較多,作者推測可能與銀杏葉制劑的功能主治、適應證為中老年人常見病有關。中老年人群發生不良反應構成比較大,也可能與中老年人的病理生理狀態改變有關。中老年人器官功能有所減退,藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄等藥動學參數相應改變;中老年人可能伴生多種疾病,用藥復雜,藥品不良反應發生風險增高[2]。

參與分析的44 例病例原發疾病統計顯示,銀杏葉制劑主要用于腦血管疾病,其次是骨折及挫傷類疾病,其他包括耳聾、視物不清、聲帶麻痹、肢體麻木等疾病的治療。銀杏內酯注射液和銀杏葉提取物注射液兩藥雖然同屬銀杏葉制劑,但兩藥說明書的功能主治、適應證有較大差別。銀杏內酯注射液藥品說明書僅推薦用于中風病中經絡(輕中度腦梗死)恢復期瘀血阻絡證,而銀杏葉提取物注射液說明書推薦適應證相對寬泛,除用于腦部血流循環障礙性疾病外,亦推薦用于耳部血流及神經障礙、眼部血流及神經障礙、周圍循環障礙性疾病。本研究發現銀杏內酯注射液存在用于骨折、頭暈、頭痛、跟腱斷裂、耳聾、肩損傷、燒傷等超適應證用藥情況。肖望重等[3]研究也顯示銀杏內酯注射液臨床使用超功效情況較多見。作者推測銀杏內酯注射液超適應證用藥可能是受銀杏葉提取物注射液說明書適應證的干擾。另外銀杏葉提取物注射液用于椎間盤突出、肩損傷、前臂開放性外傷、聲帶麻痹等也屬于超適應證用藥。作者認為銀杏葉制劑超適應證用藥有效性無法確定,同時也存在安全隱患。國家中醫藥管理局頒文指出:使用中藥注射劑要嚴格掌握藥品適應證,按照藥品說明書規定的功能主治及適應證使用,嚴禁超功能主治用藥。使用中藥注射劑應做到辨證施治,在證型與疾病都符合要求的前提下使用才可能發揮最大藥效,同時保證用藥安全。

本研究中銀杏葉制劑致ADR累及的系統/器官及主要臨床表現與文獻報道[4]一致,涉及皮膚及其附件、神經系統、消化道、呼吸系統等。銀杏葉制劑致ADR大部分癥狀較輕,部分相對嚴重的ADR表現為血壓升高、胸悶、寒戰、心慌、腹痛等。本研究結果顯示,銀杏葉制劑致ADR中以變態反應居多,主要臨床表現包括皮疹、皮膚發紅、瘙癢、胸悶、憋氣等。杏葉制劑引起的不良反應推測可能與制劑中殘留的銀杏酸有關[5]。蓋曉紅等[4]研究表明銀杏酸可引起過敏反應、細胞毒性、神經毒性、抑制谷氨酸轉化為抑制性神經遞質γ-氨基丁酸等。銀杏酸可作為變應原增強機體敏感性,可抑制有關酶的活性,影響機體代謝或器官功能,從而引起機體過敏反應。銀杏酸導致過敏性反應主要表現為炎性細胞浸潤、血管炎癥,有毛細血管擴張及通透性增加所引起組織水腫等病理改變,具Ι型過敏反應特點[6]。因此,建議加強對銀杏酸等雜質含量限度控制的研究,改進生產工藝,提高銀杏葉制劑的安全性。

銀杏葉制劑所致ADR發生在用藥1 h內的占比較多,與張捷等[7]研究結果一致,推測可能是由于參與分析的銀杏葉制劑給藥途徑均為靜脈滴注,藥物直接進入血液,血藥濃度增加較快,ADR發生迅速。有研究顯示[8],藥物不良反應與靜脈滴注速度有一定的相關性,滴注速度越快,不良反應發生率越高。較高的血藥濃度和過快的滴注速度是導致靜脈滴注給藥ADR迅速發生的可能原因之一。因此靜脈滴注銀杏葉制劑時,應嚴格把控給藥劑量,控制滴速,緩慢靜脈滴注給藥,且用藥早期,特別是開始用藥1 h內應密切監護患者的狀況,并做好記錄,發現不良反應后及時處理。

銀杏葉制劑為中藥制劑,制劑成分復雜,較易發生不良反應,醫療機構應加強銀杏葉制劑臨床使用的管理。醫務人員要嚴格掌握藥品適應證,在中醫藥理論指導下,辨證施藥,按照藥品說明書規定的功能主治使用,禁止超功能主治用藥,并按說明書推薦的劑量和給藥速度用藥。用藥前應詳細詢問患者的過敏史,用藥過程加強監護,一旦發生不良反應,應積極應對,必要時進行對癥治療,防止嚴重不良反應的發生,保障患者用藥安全[4]。