基于中西醫(yī)臨床病癥特點(diǎn)的眩暈動(dòng)物模型分析

李亞青，汪小毅，王燦，苗明三

（河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，鄭州 450046）

眩暈（vertigo）是一種運(yùn)動(dòng)性或位置性錯(cuò)覺(jué)，是由前庭神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起機(jī)體平衡功能障礙和對(duì)空間定位障礙所導(dǎo)致的[1]。 一般表現(xiàn)是感覺(jué)自身或外部物體在某一方向上的突然旋轉(zhuǎn)、漂浮、漂移或滾動(dòng)[2]。 在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，眩暈只是一種癥狀，但病因復(fù)雜，梅尼埃病、椎基底動(dòng)脈供血不足、頸椎病是最常見(jiàn)的病因[3]，且分為周?chē)匝灪椭袠行匝瀃4]，其中，周?chē)匝炚?0% ～50%，中樞性眩暈占20% ～30%，綜合內(nèi)科學(xué)疾病占10% ～25%，還有15% ～25%眩暈的原因尚不明確[5]。 周?chē)匝瀸?duì)受體位置的影響較大，癥狀相對(duì)較重，急性迷路炎、耳石癥、梅尼埃病、前庭神經(jīng)炎和其他疾病的患者常會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)力障礙等其他并發(fā)癥[6]：中樞性眩暈影響受體位置因素較少，以及伴有動(dòng)脈粥樣硬化和腦血管痙攣的腦血管疾病患者則因相應(yīng)腦組織缺氧和缺血而頭暈?zāi)垦2]。 中醫(yī)認(rèn)為，眩暈病位在腦，疾病性質(zhì)為“虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)”，虛證多是肝、脾、腎三個(gè)臟器的虛損[7-8]，實(shí)證多是風(fēng)、火、痰、瘀為患引起[9]，其中醫(yī)基本病機(jī)（即發(fā)生、發(fā)展與變化的機(jī)理）是清竅失養(yǎng)[10]。 《黃帝內(nèi)經(jīng)》中稱(chēng)其為“眩”“眩撲”“腦轉(zhuǎn)”等；宋代嚴(yán)用和在《嚴(yán)氏濟(jì)生方·眩暈門(mén)》第一次命名為眩暈，并給眩暈下定義：所謂眩暈者，眼花屋轉(zhuǎn)，起則眩倒是也[11]。 中醫(yī)臨床主要分肝陽(yáng)上亢、肝火上炎、痰濁上蒙、瘀血阻竅、氣血虧虛、肝腎陰虛六個(gè)證型。 眩暈是涉及神經(jīng)與耳鼻喉的復(fù)雜綜合癥狀，還涉及內(nèi)科、骨科和其他學(xué)科的各種臨床表現(xiàn)，臨床診斷比較困難[12]，在臨床問(wèn)診中易與頭暈混淆，眩暈是指視線的旋轉(zhuǎn)或閉目發(fā)黑，頭暈是感覺(jué)到自己或外部景物的旋轉(zhuǎn)，而二者常同時(shí)出現(xiàn)。 目前國(guó)內(nèi)外臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)西醫(yī)治療效果欠佳，中醫(yī)辨證論治有潛在優(yōu)勢(shì)[13]，但在臨床觀察中多為小樣本試驗(yàn)或個(gè)案舉例，存在缺乏統(tǒng)一的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，因而建立科學(xué)的大樣本的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，尋找可行的觀察指標(biāo)，對(duì)眩暈的臨床治療藥物的研發(fā)意義重大[13]，因此，本研究旨在分析各模型與中西醫(yī)臨床的符合程度及優(yōu)缺點(diǎn)，以期建立更規(guī)范的中西醫(yī)病證結(jié)合動(dòng)物模型，為其相關(guān)研究提供實(shí)驗(yàn)支撐，促進(jìn)臨床治療[14]。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源

以“眩暈”和“動(dòng)物模型”為主題，在中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索[15]；以“vertigo”“motion sickness”“l(fā)aboratory animal model”“models animal”“experimental animal model”“animal model” 為關(guān)鍵詞， 在 Web of Science、 PubMed、Embase、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，收集從2000 年1 月～2023 年3 月內(nèi)有關(guān)“眩暈動(dòng)物”的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）關(guān)于眩暈動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)性文獻(xiàn)；（2）造模刺激因子和方法等信息完整的文獻(xiàn)[16]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）剔除科技成果、會(huì)議論文、綜述類(lèi)型、臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)；（2）剔除無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；（3）剔除重復(fù)文獻(xiàn)。

1.3 評(píng)價(jià)方法

依據(jù)公認(rèn)最新的中、西醫(yī)臨床病癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，并將前者細(xì)分為Ⅰ、Ⅱ類(lèi)指標(biāo)（主證和次證），后者分為Ⅰ、Ⅱ級(jí)指標(biāo)（核心、相關(guān)指標(biāo)），參照綜合權(quán)重法進(jìn)行各自量化積分，依據(jù)積分結(jié)果與臨床病癥進(jìn)行吻合，依此進(jìn)行模型評(píng)價(jià)[17]。

1.3.1 眩暈的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2021 年發(fā)布的《眩暈急診診斷與治療指南》[18]、2019 年發(fā)布的《眩暈急診診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)》[19]和2021 年發(fā)布的《老年人頭暈／眩暈診療多學(xué)科專(zhuān)家共識(shí)》[20]，總結(jié)出西醫(yī)眩暈診斷標(biāo)準(zhǔn)。眩暈的程度大致有三個(gè)級(jí)別[21-22]：一級(jí)頭下沉仍能自持；二級(jí)閉眼睛靜臥則不暈，但運(yùn)動(dòng)則感覺(jué)自身或環(huán)境在旋轉(zhuǎn)；三級(jí)比較嚴(yán)重，閉目靜臥有旋轉(zhuǎn)感覺(jué)。 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：符合任一項(xiàng)核心指標(biāo)（Ⅰ）積分10%，符合任一項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)（Ⅱ）積分5%，總分100%[23]，見(jiàn)表1。

表1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Diagnostic criteria of Western medicine

1.3.2 眩暈中醫(yī)辯證分型及臨床癥狀

參照2017 年發(fā)布的《眩暈診治多學(xué)科專(zhuān)家共識(shí)》[24]和眩暈的診斷依據(jù)、證侯分類(lèi)、療效評(píng)定—中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（ZY／T001.1-94）（2022 年）[25]，眩暈的中醫(yī)辯證主癥主要有：①頭目眩暈；②視線旋轉(zhuǎn)；③輕者閉眼睛；④?chē)?yán)重者像暈船，甚至摔倒。 次要癥狀：①惡心、嘔吐；②眼球顫動(dòng)；③耳鳴、耳聾；④出汗；⑤面色發(fā)白等；每項(xiàng)主癥賦值15%，每項(xiàng)次證賦值8%，總分100%。 中醫(yī)將眩暈辯為6 個(gè)證型，見(jiàn)表2。

表2 中醫(yī)辯證標(biāo)準(zhǔn)Table 2 Dialectical standard of traditional Chinese medicine

2 結(jié)果

2.1 眩暈?zāi)Ｐ蛣?dòng)物

共納入有效文獻(xiàn)131 篇，目前研究眩暈多以大鼠、小鼠、家兔、豚鼠等為建模對(duì)象[29]，且多選擇SD大鼠和KM 小鼠，因其容易獲得、價(jià)格經(jīng)濟(jì)；其中，手術(shù)建模常用大鼠，但術(shù)后護(hù)理難且手術(shù)精度不易把控[30]，易死于術(shù)后感染；小鼠的耐受力比大鼠弱，不適合長(zhǎng)期造模和給藥；家兔、豚鼠等受建模成本高、不宜多樣本復(fù)制等限制。 因此需根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求和預(yù)期結(jié)果選擇合適的模型動(dòng)物[14]。

2.2 眩暈動(dòng)物模型

目前眩暈動(dòng)物實(shí)驗(yàn)造模方法主要有手術(shù)法、刺激法、注射法等[14]，具體模型與臨床吻合度及模型優(yōu)缺點(diǎn)分析[31]，見(jiàn)表3。

表3 眩暈動(dòng)物模型分析Table 3 Analysis of vertigo animal model

表3 結(jié)果顯示，各動(dòng)物模型吻合度高低不一，高低的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：吻合度高吻合度：西醫(yī)≥60%，中醫(yī)≥60%；中吻合度：50% ≤西醫(yī)＜60%，50% ≤中醫(yī) ＜ 60%； 低吻合度： 西醫(yī) ＜ 50%， 中醫(yī)＜50%[41]。

3 結(jié)論與討論

綜上，目前眩暈動(dòng)物模型以西醫(yī)疾病模型為主，缺乏中醫(yī)證型模型，中、西醫(yī)臨床吻合度均較高的模型較少，未能突出中醫(yī)藥辨證論治的特色，至今仍無(wú)完全公認(rèn)的將中西醫(yī)病證特點(diǎn)結(jié)合的眩暈造模方法。

理想的動(dòng)物模型至少需要滿(mǎn)足與人類(lèi)疾病具有相似的發(fā)病機(jī)理（疾病同源性）、相似的行為表象（表象一致性）、相似的藥物治療反應(yīng)（藥物預(yù)見(jiàn)性）這三個(gè)一致性驗(yàn)證。 眩暈是多種疾病的伴隨癥狀，目前現(xiàn)有的眩暈動(dòng)物模型各有局限，就各模型與臨床病癥吻合情況而言，頸部手術(shù)模型，通過(guò)頸源性因素影響頸部血流循環(huán)，使骨質(zhì)增生，壓迫頸動(dòng)脈而產(chǎn)生眩暈，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過(guò)觀察動(dòng)物步態(tài)變化，以動(dòng)物站立、移動(dòng)障礙，或停滯不前、搖晃、調(diào)轉(zhuǎn)方向移動(dòng)的行為表象來(lái)評(píng)價(jià)造模是否成功[42]，滿(mǎn)足與人類(lèi)疾病同源性、表象一致性，該模型是臨床上研究抗缺血性眩暈藥物的最常用建模方法；耳源性刺激模型，通過(guò)刺激外耳，使神經(jīng)沖動(dòng)信號(hào)經(jīng)過(guò)前庭神經(jīng)、前庭核、內(nèi)側(cè)縱束神經(jīng)通路作用動(dòng)物大腦而產(chǎn)生眩暈，具有疾病同源性，是耳源性反復(fù)發(fā)作眩暈臨床研究的首選模型；硬化劑注射模型是通過(guò)注射硬化劑損害椎動(dòng)脈、降低椎動(dòng)脈血流且破壞頸椎動(dòng)力平衡，多普勒、病理學(xué)結(jié)果能證明其更貼近臨床上頸部狹窄引起的眩暈；椎動(dòng)脈結(jié)扎模型是通過(guò)結(jié)扎一側(cè)椎動(dòng)脈引起椎基底動(dòng)脈供血不足而造成而制成靜力失衡為主的頸性眩暈?zāi)Ｐ停嗥绽蘸妥祫?dòng)脈造影結(jié)果驗(yàn)證模型成功，與臨床頸性眩暈具有疾病同源性；運(yùn)動(dòng)刺激模型是通過(guò)旋轉(zhuǎn)引起前庭植物神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)加強(qiáng)出現(xiàn)眩暈，符合疾病同源性和表象一致性，是臨床上研究良性陣發(fā)性眩暈的常用模型；飛行變壓模型在外界高壓情況下，中耳相對(duì)于外界的高壓， 出現(xiàn)幾秒至幾分鐘的急性變壓性眩暈，該模型與飛行員由于快速爬升、緊急迫降等引起的眩暈相近，滿(mǎn)足急性眩暈的發(fā)病機(jī)理；瘀血注射模型，是基于中醫(yī)瘀血阻絡(luò)理論進(jìn)行復(fù)制，符合眩暈中醫(yī)瘀血阻竅的證型病機(jī)和表現(xiàn)，也是椎動(dòng)脈型頸椎病模型。 各模型與臨床病癥吻合情況各有側(cè)重，目前的眩暈?zāi)Ｐ椭饕晕麽t(yī)致病原因?yàn)樵炷Ｒ罁?jù)，缺少體現(xiàn)中醫(yī)病癥特點(diǎn)的模型。 但至今仍無(wú)公認(rèn)的完全成熟的、完全吻合中西醫(yī)病癥的造模方法[43]。 各模型各自的基本優(yōu)缺點(diǎn)由本文分析所示，但存在的主要的共性缺陷是中醫(yī)相關(guān)的檢測(cè)指標(biāo)不易把控，例如舌苔脈象難以用于動(dòng)物模型評(píng)判[42]；缺乏與中醫(yī)病因病機(jī)完全匹配的評(píng)價(jià)指標(biāo)；體現(xiàn)的中醫(yī)證候特點(diǎn)不夠完整[44]；未重視與人類(lèi)疾病的藥物預(yù)見(jiàn)性的驗(yàn)證等。

現(xiàn)有的模型都各有優(yōu)缺點(diǎn)，在臨床吻合程度和優(yōu)缺點(diǎn)的基礎(chǔ)上，可將模型進(jìn)行相應(yīng)改進(jìn)。 結(jié)合中醫(yī)致病因素，例如給予高脂飼料喂養(yǎng)來(lái)助生體內(nèi)濕熱的同時(shí)礙胃?jìng)45]，來(lái)助生痰阻血瘀[17]；將中醫(yī)四診辯證方法量化應(yīng)用于模型評(píng)價(jià)指標(biāo)中，例如通過(guò)觀察動(dòng)物毛發(fā)光澤度、精神狀態(tài)、大便軟硬等來(lái)評(píng)分，來(lái)辯體虛證型疾病程度，增加對(duì)動(dòng)物的唇色、舌質(zhì)、皮膚等改變的記錄來(lái)進(jìn)行直觀評(píng)價(jià)；同時(shí)，考慮動(dòng)物模型與人類(lèi)疾病同源性、表象一致性、藥物預(yù)見(jiàn)性來(lái)建立與中西醫(yī)臨床病癥特點(diǎn)緊密結(jié)合的眩暈動(dòng)物模型，為抗眩暈新藥的研發(fā)、篩選、臨床評(píng)價(jià)提供更合理更全面的實(shí)驗(yàn)支撐[38]。