血府逐瘀湯治療冠心病研究進展*

黃 敏 劉水花 張詩雨 石煒琦 蔡宗余 盧健棋

冠心病是常見的心血管疾病之一,中國15歲以上人群患病率為10.2%,60歲以上人群患病率為27.8%;2019年中國居民冠心病病死率城市為121.59/10萬,農村為130.14/10萬,患病率及病死率呈上升趨勢[1],嚴重影響患者身體健康,加重其經濟負擔。血府逐瘀湯有活血化瘀、理氣止痛之效,是治療瘀血證的經典名方,臨床多用于治療冠心病,在緩解臨床癥狀、減輕毒副作用、減少主要心血管事件方面具有重要作用。通過對血府逐瘀湯治療冠心病臨床及其作用機制相關研究做一綜述,以期為其在冠心病臨床、作用機制進一步深入研究提供參考。

1 作用機制

1.1 保護內皮細胞動脈粥樣硬化是冠心病重要的病理基礎,而內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的初始階段。血管新生階段中具有重要地位的調控因子是血管內皮生長因子(VEGF),一項研究發現血府逐瘀湯能夠顯著上調VEGF及受體VEGFR-2轉錄水平,影響內皮祖細胞(EPC)增殖、黏附和遷移能力,誘導EPC參與血管新生[2]。許曉玲等[3]也證實其通過促進EPC的遷移和黏附參與血管新生,利用血清藥理學研究方法,發現血府逐瘀湯通過抑制EphB4和EphrinB2基因表達,促進血管新生。楊漾等[4]研究發現血府逐瘀湯能顯著降低心肌缺血大鼠外周血EPCs中P53的表達,增加去乙酰化酶(SIRT1)表達,抑制miR-34a表達,減緩心肌缺血大鼠外周血EPC衰老進程。因此,血府逐瘀湯通過抑制EphB4、EphrinB2、P53和miR-34a的表達,上調VEGF、受體VEGFR-2和SIRT1的表達,影響EPC增殖、黏附和遷移,促進血管新生和減緩血管衰老,保護冠狀動脈血管內皮細胞,抑制冠心病的發展。

1.2 對抗心肌纖維化心肌纖維化是心肌組織細胞外膠原纖維過量沉積日久,膠原的構成比例、排列及分布均發生相應改變,其重要病理基礎是心肌成纖維細胞(CF)增殖和細胞外基質(ECM)沉積[5]。沈雁等[6]發現血府逐瘀湯可通過抑制血管緊張素Ⅱ誘導CF增殖,降低ECM膠原蛋白、透明質酸、Ⅲ型前膠原和纖維連接蛋白表達,減緩心肌纖維化。趙想玲等[7]則通過動物實驗研究發現,血府逐瘀湯可干預膠原合成和mRNA表達,部分阻斷TGF-β1通路誘導CF增殖,實現逆轉心肌纖維化。可見,血府逐瘀湯可干預血管緊張素Ⅱ、膠原合成和mRNA表達,阻斷誘導CF增殖,從而逆轉心肌纖維化的形成。

1.3 抑制炎癥反應 抗動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化是慢性炎癥進展,研究表明在炎癥反應和促炎細胞因子作用下,p38MAPK/NF-κB通路得到激活,上調腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-1β(IL-1β)等趨化因子的表達,激活TNF信號通路,促進炎癥細胞形成,加速炎癥反應在冠心病的進展作用[8]。楊斌等[9]發現血府逐瘀湯可通過調控炎癥相關信號MAPK、NF-kB通路,抑制炎癥反應,治療心絞痛。林建國等[10]發現血府逐瘀湯治療心肌梗死的主要活性成分山柰酚、木犀草素與核心蛋白IL-6、TNF、MAPK3等結合性良好,并通過NF-κB信號通路、IL-17信號通路、HIF-1信號通路治療心肌梗死。唐漢慶等[11]發現冠心病血瘀模型組TNF-α水平較正常組顯著升高,采用低、中、高劑量血府逐瘀湯治療后TNF-α水平明顯低于模型組,差異具有統計學意義。血府逐瘀湯能夠明顯抑制TLR4、MyD88依賴性信號轉導通路,降低NF-κB表達水平,進一步抑制LOX-1、TNF-α、VCAM-1及ICAM-1炎癥因子,達到抗炎和抗動脈粥樣硬化[12]。因此,血府逐瘀湯主要通過調控NF-κB、IL-17、HIF-1信號通路,抑制炎癥因子的表達,抑制冠心病的進展。

1.4 抑制心肌細胞凋亡細胞凋亡在機體內環境的穩定及系統發育中具有重要作用,主要通過Bcl-2家族和Caspase家族等多個基因的嚴格關鍵調控外源性通路和內源性通路發揮作用[13]。孫國興等[14]研究顯示,血府逐瘀湯的作用有以下幾點:①可阻斷TNF-α參與形成細胞凋亡復合物,進而抑制Caspase-8活化,減少Caspase-3激活,抑制細胞凋亡發生;②通過上調Bcl-2的表達,下調Bax的表達,進而抑制CytC釋放影響Caspase-9的激活,尚未活化的Caspase-9不能激活下游的Caspase-3產生細胞凋亡;③抑制心肌缺血-再灌注發生Ca2+超載,阻止Caspase-12活化進一步激活Caspase-3,最終抑制心肌細胞凋亡。血府逐瘀湯還可通過介導PI3K-Akt信號通路,調控PI3K及AKT磷酸化程度,上調Bcl-2表達水平,降低Bax表達水平,抑制心肌細胞凋亡[15]。趙旻等[16]研究亦證實血府逐瘀湯通過PI3K-Akt信號通路抗心肌細胞凋亡,其發現冠心病模型大鼠PI3K、p-AKT水平明顯下降,經血府逐瘀湯干預后,大鼠PI3K、p-AKT表達改善明顯,心肌細胞凋亡率較模型組明顯下降。由此可見,血府逐瘀湯可以通過介導PI3K-Akt信號通路,調控心肌細胞Bcl-2和Caspase基因水平的表達,抑制心肌細胞的凋亡。

1.5 調控線粒體 保護心肌線粒體是影響心肌細胞存活或死亡結局的重要細胞器,對維持心肌細胞正常代謝和舒縮功能具有重要作用。劉紅等[17]研究發現I/R大鼠心肌Bcl-2表達減少,Bax、Caspase-3表達增多,血府逐瘀湯干預后,I/R大鼠心肌p-PI3K、p-Akt表達較前明顯增多,在聯合使用血府逐瘀湯及PI3K/Akt通路抑制劑LY294002后,p-PI3K、p-Akt的表達較前減少,表明血府逐瘀湯可通過抑制心肌I/R過程中線粒體途徑凋亡,激活PI3K/Akt通路,減輕大鼠心肌I/R損傷。楊漾等[18]發現Mfn1陽性表達率隨著血府逐瘀湯給藥濃度的增加而升高,Mfn2陽性表達率則相反,表明血府逐瘀湯通過調控Mfn1、Mfn2的表達,改善心肌病理狀態,改善心肌線粒體超微結構,促進心肌缺血大鼠心肌細胞線粒體融合,減輕心肌損傷。李蕾等[19]通過動物研究發現,急性心肌缺血大鼠模型組中P62、LC3-Ⅱ、

VDAC1、Miro1以及NBR1表現強陽性,隨著血府逐瘀湯給藥濃度的增加,陽性表達率較前明顯降低,表明血府逐瘀湯可影響線粒體自噬水平,發揮保護心肌細胞的作用。因此,血府逐瘀湯可通過調控線粒體途徑凋亡、融合、自噬作用,減緩心肌缺血損傷。

1.6 調節代謝作用易敏等[20]利用核磁共振氫譜代謝組學技術建立冠心病血瘀證患者的指紋代謝圖譜,發現血瘀證中3-羥基丁酸、乳酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丙酮酸、磷脂酰膽堿、甘油磷脂酰膽堿、甘氨酸、葡萄糖、苯丙氨酸、檸檬酸、酪氨酸、甲酸鹽、極低密度脂蛋白是標志性代謝物,通過血府逐瘀湯治療后,患者的膽堿、肌酸、磷脂/甘油磷脂類、檸檬酸、脂質水平升高,乳酸水平下降,表明血府逐瘀湯可通過調節脂質代謝、能量代謝治療冠心病。對冠心病大鼠血漿進行基于UPLC-QTOF/MS的代謝組學分析,模型大鼠中共鑒定出49種代謝物,采用血府逐瘀膠囊治療后的大鼠中鑒定出27種代謝物,表明血府逐瘀膠囊可通過調節心臟能量、磷脂、多不飽和脂肪酸和氨基酸代謝來治療冠心病[21]。以上研究表明,血府逐瘀湯可通過調節脂質代謝、能量代謝等發揮治療冠心病作用。

2 臨床應用

2.1 急性心肌梗死急性心肌梗死常伴隨心絞痛、心功能改變。有研究發現血府逐瘀湯能有效減少急性心肌梗死患者心絞痛發作次數、持續時間,并明顯改善心功能[22]。李磊等[23]利用血府逐瘀湯聯合胺碘酮治療急性心肌梗死患者,發現聯合組臨床有效率高于單一治療組,且可改善患者免疫功能、心功能,降低血脂水平,安全性較高。此外血府逐瘀湯加上補氣藥物聯合溶栓治療能夠提高冠狀動脈再通率,楊勇娟等[24]臨床研究發現參芪血府逐瘀湯聯合尿激酶溶栓改善心絞痛癥狀、冠狀動脈再通率以及降低再灌注心律失常均明顯優于對照組,其主要作用機制可能與保護心肌、改善心肌功能,以解除冠狀動脈循環障礙,縮減心肌梗死面積大小相關。

2.2 穩定型心絞痛穩定型心絞痛是冠心病常見類型之一,多數患者一般病情趨于穩定,但未及時治療可進一步出現心肌梗死、心力衰竭等不良并發癥。基質金屬蛋白酶9(MMP-9)在急性心血管事件和動脈粥樣硬化斑塊破裂的組織重構中具有重要作用。葛嵐等[25]研究發現血府逐瘀湯降低穩定型心絞痛患者纖維蛋白原、MMP-9水平方面明顯優于對照組,改善中醫臨床證候療效確切,且毒副作用小。另一研究發現,保元湯聯合血府逐瘀湯治療穩定型心絞痛合并H型高血壓病,患者機體內C反應蛋白、一氧化氮、內皮素、超氧化物歧化酶水平均有所改善,血壓、血Hcy水平降低,治療28 d改善程度顯著優于治療7 d、14 d和21 d,且可提高患者心功能和生活質量[26]。

2.3 不穩定型心絞痛不穩定型心絞痛與冠狀動脈不穩定斑塊糜爛或斑塊破裂具有重要關系,斑塊破裂形成血栓堵塞血管,從而發生不良心血管事件,嚴重威脅生命安全。邢芳等[27]臨床研究發現血府逐瘀湯能夠在縮減心絞痛持續時間、發作頻率的同時降低血脂水平,有效提高臨床療效。吳濱等[28]研究發現血府逐瘀湯在改善不穩定型心絞痛患者血清內皮素、一氧化氮以及氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶方面優于對照組,且結合針灸治療效果更顯著,同時提高患者心率變異性,使心臟自主神經張力增加,改善臨床癥狀。另一研究則亦證實血府逐瘀湯通過抗氧化治療冠心病不穩定型心絞痛,且發現血府逐瘀湯可以降低血清基質金屬蛋白酶-6含量、MMP-9水平,降低冠心病患者氧化應激反應,從而提高臨床療效[29]。

2.4 冠心病合并焦慮抑郁冠心病常伴焦慮、抑郁不良情緒,其焦慮發病率達40%～70%[30]。張潔等[31]發現血府逐瘀湯聯合越鞠丸加減治療冠心病合并焦慮患者,可改善心絞痛癥狀、中醫證候積分、焦慮狀態及心電圖表現,提高患者生存質量。血府逐瘀湯聯合柴胡疏肝散可有效緩解心絞痛癥狀,降低血脂水平,改善血液流變學,抑制炎癥反應,緩解患者負面情緒[32]。

2.5 冠心病PCI術后經皮冠狀動脈介入治療(PCI)是冠心病血運重建重要治療手段,然而冠心病PCI術后仍存在心絞痛癥狀及術后冠狀動脈再狹窄問題。抗血小板治療是PCI術后的常規治療手段,臨床運用存在療效欠佳、不良作用等問題,中藥在改善PCI術后胸痛癥狀及防治術后冠狀動脈再狹窄方面獨具特色。翟優等[33]采用血府逐瘀湯聯合氯吡格雷治療PCI術后患者,發現血府逐瘀湯可以通過調節CD62P、CD63、GPⅡb/Ⅲa及炎癥因子水平,能夠提高抗血小板治療效果,促進心功能康復的同時減少心血管事件的發生。麻新國等[34]臨床研究發現血府逐瘀湯加減能夠顯著減少冠心病PCI術后重度血瘀證患者殘余血小板纖維蛋白凝塊強度,提高血小板抑制率,減弱氯吡格雷抵抗,改善冠心病患者臨床癥狀。

3 結語與展望

本文從作用機制、臨床研究方面進行分析,總結血府逐瘀湯治療冠心病的機制,發現血府逐瘀湯在臨床聯合治療或單用治療冠心病時均可改善患者臨床癥狀、心功能、生存質量等,具有多途徑、多靶點、毒副作用少等優點。由于冠心病發病機制及類型復雜多樣,血府逐瘀湯治療冠心病的研究仍存在以下問題:其一,在機制研究方面,網絡藥理學僅能從藥物分子層次搭建信號通路連接,缺乏深層次的動物實驗研究驗證;其二,在臨床研究方面多采用隨機對照試驗,群體復雜,存在一定人為干擾,主觀量化指標未能嚴格統一標準及評判,影響臨床療效的判定。因此,未來應加強真實世界、整體性及深入性研究,對血府逐瘀湯治療冠心病的作用機制及臨床應用具有重要意義。