多系統(tǒng)萎縮中醫(yī)認(rèn)識及中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀

劉云龍,王 婧,楊永瑞,趙英慧,李玟茜,郝嘉欣,許蓬娟,樊曉靖

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 300193;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,天津 300250)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及科技的發(fā)展,多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy,MSA)的診斷水平提高,這可能是其發(fā)病率逐年升高的主要原因,并且MSA已逐漸成為現(xiàn)代神經(jīng)內(nèi)科學(xué)罕見病的研究重點(diǎn)。MSA常以自主神經(jīng)功能障礙(小便異常、勃起障礙、體位性低血壓)作為首發(fā)癥狀[1];帕金森綜合征(運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直、震顫)和小腦共濟(jì)失調(diào)(行走不穩(wěn)、步態(tài)失調(diào)、構(gòu)音障礙)為常見癥狀。其病理學(xué)標(biāo)志是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)過度磷酸化的纖維狀α-突觸核蛋白組成的嗜酸性包涵體,造成神經(jīng)元變性損傷[2]。國內(nèi)有關(guān)報道認(rèn)為MSA以感染、猝死、臟器衰竭為常見死因,其中又以肺部感染及其所致的呼吸衰竭最為多見[3]。MSA的西醫(yī)臨床治療缺乏特效藥物,主要針對其臨床表現(xiàn),包括呼吸、泌尿生殖、神經(jīng)等系統(tǒng)癥狀聯(lián)合用藥,如膽堿能藥物、多巴胺能藥物、α-腎上腺素受體阻斷劑等對癥治療為主[4],長期應(yīng)用的不良反應(yīng)給患者生活質(zhì)量帶來損害。而干細(xì)胞移植術(shù)對于神經(jīng)退行性疾病的使用尚不成熟,針對干細(xì)胞突破血腦屏障的問題尚未解決[5]。中醫(yī)學(xué)對于MSA的認(rèn)識趨于多樣化,通過辨證論治抓病機(jī),在臨床中具有顯著療效。本文將從MSA的中醫(yī)病名和病因病機(jī)認(rèn)識,辨證分型和辨證論治方面進(jìn)行綜述,以期為臨床中延緩MSA生存周期和改善MSA患者生存質(zhì)量提供更多的治療方向。

1 多系統(tǒng)萎縮的中醫(yī)病名及病因病機(jī)認(rèn)識

1.1 中醫(yī)病名 MSA根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為2個亞型,包括以帕金森癥狀為主的多系統(tǒng)萎縮P(MSA-Parkinsonian,MSA-P)型和以小腦癥狀為主的多系統(tǒng)萎縮C(MSA-Cerebellar,MSA-C)型,且臨床中大多數(shù)MSA患者癥狀常包含這兩種類型混合出現(xiàn)難以區(qū)分,因此MSA尚未有對應(yīng)的中醫(yī)病名。筆者通過閱讀文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),中醫(yī)臨床可根據(jù)患病年限分期,早期可依本病特征性癥狀如體位性低血壓、運(yùn)動性震顫、行走不穩(wěn)、勃起功能障礙等將其歸屬痿證、顫證、腦萎、風(fēng)痱病、骨搖、陽痿范疇。證治后期即以出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)受累開始,可從其主訴針對刻下癥狀包括吞咽困難、喘鳴、排尿障礙、認(rèn)知功能障礙等對癥治療改善患者生存質(zhì)量為主,可歸屬喑痱、癃閉、癡呆、眩暈、內(nèi)傷發(fā)熱、虛勞、便秘等論治。

1.2 病 因

1.2.1 情志內(nèi)傷：人之七情可為生理狀態(tài),但情志過度,肝失疏泄,必導(dǎo)致人體氣機(jī)失調(diào)而引發(fā)疾病。《素問·舉痛論》云：“余知百病生于氣也。怒則氣上,喜則氣緩,悲則氣消,恐則氣下,寒則氣收,炅則氣泄,驚則氣亂,勞則氣耗,思則氣結(jié)。”《素問·寶命全形論》云：“土得木達(dá)”,提示肝失疏泄橫逆犯土,脾胃運(yùn)化失常,氣血生成不足,四肢肌肉灌溉不及,可出現(xiàn)四肢萎弱無力,肢體運(yùn)動異常,此可為MSA之早期癥狀。同時氣機(jī)失調(diào),氣主行血和津液功能失常,致氣滯、血瘀、痰凝阻塞四肢百骸,上犯腦竅而眩暈,犯肺則喘促呼吸困難,下犯腎和膀胱則影響水液氣化和排泄,累及自主神經(jīng)功能,日久滋生百病。正如《景岳全書》云：“大抵諸病多有兼郁者,或郁久而生病,或病久而生郁,或用藥雜亂而成郁,故凡病必參郁治”。意為郁久則正虛,脾虛運(yùn)化無源,水濕痰飲內(nèi)生,合而為病。可見情志內(nèi)傷最易影響肝脾,繼而導(dǎo)致肺腎膀胱功能異常,以引發(fā)MSA的四肢運(yùn)動失調(diào),泌尿和吞咽功能障礙等癥狀。

1.2.2 正虛體弱：腎為先天之本,主藏精生髓,腦為髓之海。《靈樞·海論》云：“髓海有余,則輕勁多力,自過其度;髓海不足,則腦轉(zhuǎn)耳鳴,脛酸眩冒,目無所見,懈怠安臥。”人老年高,腎精虧虛,髓海不足,而見倦怠乏力,體弱多病,免疫力減退。古有《千金翼方》云：“人年五十以上,陽氣日衰,損與日至。”可見人之歲過五十,機(jī)體正氣漸耗,腎精虧虛,腎氣不足,臟腑功能不及。《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“年四十而陰氣自半也,起居衰矣。年五十,體重,耳目不聰明矣;年六十,陰萎,氣大衰,九竅不利,下虛上實(shí),涕泣俱出矣。”表明隨年齡增長,機(jī)體衰老會引發(fā)各種系統(tǒng)功能降低,所謂正虛邪自內(nèi)生,運(yùn)化代謝失常,滋生水濕痰飲,血行不暢,瘀血阻絡(luò)。趙迪等[6]提出從“正虛積損”認(rèn)識MSA臨床發(fā)展變化,認(rèn)為MSA具有初期先以正虛為主,繼以因虛而致實(shí),出現(xiàn)痰瘀濁毒之積,終積久而致形氣損傷,預(yù)后極差的病機(jī)演變規(guī)律。MSA在國人中平均發(fā)病年齡為53歲[7],神經(jīng)系統(tǒng)會伴隨機(jī)體的老化引發(fā)認(rèn)知功能降低,并通過以小膠質(zhì)細(xì)胞為主的細(xì)胞功能退化,與炎癥、神經(jīng)變性或腦穩(wěn)態(tài)喪失密切相關(guān)[8]。因此年老正虛體弱可能是MSA發(fā)生發(fā)展的重要因素。

1.3 病 機(jī) MSA的基本病機(jī)為肝腎虧虛、脾虛失運(yùn),致氣滯、血瘀、痰凝。其中肝腎虧虛是引起MSA的核心病機(jī)。《素問·上古天真論》有云：“男子不過盡八八,女子不過盡七七,而天地精氣皆竭矣。”MSA發(fā)病多為老年,可見天癸竭,肝腎不足,肝失疏泄,精血虧虛,肝體失養(yǎng)不能制陽,同時肝者將軍之官,在體合筋,肝之陰血不足而筋脈失養(yǎng),影響人之運(yùn)動靈活。同時精血虧虛,不能化生為髓,髓海失養(yǎng),影響人之精神意識思維活動。腦為髓之海,又為元神之府,《醫(yī)易一理》有云：“人身能知覺運(yùn)動,及能記憶古今,應(yīng)對萬物者,無非腦之權(quán)也。”故腦能主宰人之生命活動、精神意識及感覺運(yùn)動,髓海不充可致元神失養(yǎng),神機(jī)失用。因此出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙,運(yùn)動不穩(wěn)等表現(xiàn)與MSA大致相符。李東垣《脾胃論》之代表思想“百病皆由脾胃生。”脾虛失運(yùn),氣血運(yùn)行不利,脾主肌肉四肢而水谷精微滂灌不及,運(yùn)化失常而氣血生化乏源,易于氣滯使道不通而生痰致瘀。因此MSA病位在腦,與肝脾腎密切相關(guān),其功能失調(diào)而致氣滯血瘀痰凝,病機(jī)演變有虛實(shí)兩端,氣、痰、瘀、虛互為影響,相兼而病,此乃因虛致實(shí),因?qū)嵵绿撝搶?shí)夾雜證,且虛多實(shí)少。

2 多系統(tǒng)萎縮的辨證分型

MSA既無對應(yīng)中醫(yī)病名,也尚未有規(guī)定之辨證分型,臨床中多根據(jù)醫(yī)者四診采集并結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)來辨證論治,目前對已有的中醫(yī)臨床報道進(jìn)行總結(jié)發(fā)現(xiàn),MSA的辨證分型主要包括：肝腎虧虛證、脾腎虧虛證、痰瘀互阻證。

2.1 肝腎虧虛證 MSA發(fā)病多在年高,所謂“天癸竭”正與肝腎密切相關(guān)。肝腎在生理功能上藏瀉互用,陰陽互滋互制。隨年齡增長,肝腎漸虧陰陽失衡,肝失疏泄,影響腎之收納蟄藏。《素問·陰陽應(yīng)象大論》云：“腎主骨生髓,髓生肝。”意在肝腎之間水能生木,兩臟功能調(diào)節(jié)受腦髓影響。且機(jī)體衰老,肝腎虧虛,會引發(fā)腦內(nèi)微環(huán)境變化,使小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬代謝功能降低,誘導(dǎo)腦內(nèi)慢性炎癥和代謝失調(diào),造成腦組織損傷[9]。張沛然等[10]根據(jù)MSA患者的中醫(yī)證候特點(diǎn)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)MSA患者以肝腎虧虛型居多,占有52.6%。楊艷平[11]基于病程分析MSA臨床癥狀群變化,得出MSA患者的中醫(yī)病機(jī)與肝腎關(guān)系密切,肝腎虧虛,腦髓失充,神明不振,神機(jī)失用,并主要累及自主神經(jīng)功能,出現(xiàn)頭暈、睡眠障礙、直立性低血壓、行走不穩(wěn)等。可見肝腎虧虛證是MSA的主要證型之一。

2.2 脾腎虧虛證 《醫(yī)宗必讀》云：“脾腎者,水為萬物之元,土為萬物之母,兩臟安和,一身皆治。”可見若脾腎虧虛,臟腑失和,正氣不足,易于滋生病邪。何壁等[12]總結(jié)胡浩宇教授治療MSA經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為MSA多責(zé)之脾腎,腎為先天之本,脾為后天之本,二者互滋互用。腦髓由先天之精和后天之精合之而成,腦氣與腎氣同源[13]。后天運(yùn)化失職,氣血生化乏源,不能滋養(yǎng)先天腎氣,伴隨腦髓化源不足。正所謂《靈樞·五癃津液別》所云：“五谷之津液,和合而為膏者,內(nèi)滲入于骨空,補(bǔ)益腦髓。”因此脾腎虧虛,氣血不足,髓海空虛,表現(xiàn)為認(rèn)知記憶功能減退,肌肉筋脈失于濡養(yǎng),而發(fā)為肌肉陣攣,運(yùn)動遲緩,行走不穩(wěn)等。潘萍等[14]認(rèn)為MSA病位在脾腎,以脾腎虧虛為本,并提出“脾腎互贊,精充髓海,四肢得養(yǎng)則筋骨強(qiáng)健,百病不生。”治以健脾益氣,補(bǔ)腎填髓為主。因此脾腎虧虛證是MSA的主要辨證證型之一。

2.3 痰瘀互阻證 痰濕和瘀血可以是MSA久病病理產(chǎn)物,久病體弱正虛,臟腑功能失調(diào),脾虛運(yùn)化不及而氣血生化乏源,水液輸布失司,日久痰濕停聚于周身,氣血壅結(jié)成瘀,以致發(fā)為MSA。并且MSA患者早期大量存在焦慮抑郁狀態(tài)[15],齊向華教授基于MSA的焦慮抑郁狀態(tài),將肝郁不疏作為MSA的原發(fā)病機(jī),可衍生血瘀和痰濕之邪[16]。《證治匯補(bǔ)》有云：“濕痰痿者,肥盛之人,血?dú)獠荒苓\(yùn)動其痰,致痰濕內(nèi)停,客于經(jīng)脈,使腰膝麻痹,脈來沉滑……令人四肢不舉是也。”而痰濕阻滯,經(jīng)氣運(yùn)行不利,又能使血行不暢,腦失神明之用,筋脈縱而運(yùn)動不利。在吳易俊等[17]的研究中,認(rèn)為正虛久積痰瘀,虛實(shí)互損益甚,是MSA病情進(jìn)展的重要因素。張新寧等[18]通過對143例MSA患者進(jìn)行中醫(yī)證候采集,發(fā)現(xiàn)痰濕證例占39.2%,瘀血證例占37.8%,痰瘀兼具者占23%。可見MSA病性虛實(shí)夾雜,本虛標(biāo)實(shí),痰濕和瘀血是其主要實(shí)性致病因素。

3 多系統(tǒng)萎縮的辨證論治

3.1 肝腎虧虛證 肝腎虧虛,精血不足,致髓海空虛,神機(jī)失用。治宜補(bǔ)益肝腎,填精益髓,培元固本以扶助正氣。胡常達(dá)等[19]研究運(yùn)用地黃飲子治療MSA,方中主用熟地、山藥、黃精、山茱萸,陰陽雙補(bǔ),肝腎同治。另外,有研究[20-21]表明地黃飲子治療MSA可能通過抑制β淀粉樣蛋白(Aβ)的異常沉積,進(jìn)而減少Aβ與小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合,抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(Nuclear factor kappa-B,NF-κB)炎癥信號級聯(lián)反應(yīng),改善腦內(nèi)慢性炎癥,有效緩解神經(jīng)退行性變。柏久蓮等[22]提出從肝腎論治MSA,認(rèn)為該病關(guān)鍵在下焦肝腎虧虛,取《臨證指南醫(yī)案》“蓋肝主筋,肝傷則四肢不為人用,而筋骨拘攣,腎藏精,精血相生,精虛則不能灌溉諸末,血虛則不能營養(yǎng)筋骨”之意。方選六味地黃丸加減,專以補(bǔ)益肝腎,填精益髓,強(qiáng)筋壯骨。相關(guān)研究[23-25]表明,六味地黃丸在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中,能夠通過調(diào)節(jié)中樞炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡來保護(hù)海馬神經(jīng)元,改善記憶和認(rèn)知障礙。王垚等[26]運(yùn)用溫腎健腦方治療MSA,方中以山茱萸、巴戟天、杜仲入肝腎二經(jīng),同補(bǔ)肝腎,而又能補(bǔ)益腎陽,溫化膀胱虛寒,調(diào)節(jié)氣化失常,開合無度,對小便頻數(shù)和夜尿增多等自主神經(jīng)功能障礙的改善效果明顯。朱思宇等[27]總結(jié)郝風(fēng)玲教授治療MSA經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為MSA多肝腎陰虛而肝陽易亢,主用杞菊六味湯,方中枸杞子和山茱萸能夠補(bǔ)益肝腎,配以白菊花清熱平肝,滋腎陰以涵木,使肝陽不至于上亢,暢達(dá)清竅,緩解MSA的頭暈和共濟(jì)失調(diào)癥狀。可見從肝腎論治MSA,專以補(bǔ)益肝腎、填精益髓,能夠有效緩解軀體運(yùn)動障礙、認(rèn)知記憶功能障礙和泌尿生殖功能異常。

3.2 脾腎虧虛證 脾氣虛失于運(yùn)化,氣血不足,不能濡養(yǎng)于先天,先天腎氣虧虛,腎精不足,蒸騰氣化失司能影響脾之運(yùn)化代謝。胡霞等[28]使用溫陽通脈方加減治療脾腎虧虛型MSA,重用山藥兼顧脾腎,顯著改善患者小便失禁,肢體震顫等癥狀。證據(jù)[29-30]表明,山藥中的山藥蛋白可通過激活磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(Protein kinase B,Akt)信號通路,改善腎陽虛的泌尿生殖癥狀,同時山藥中的活性成分,能夠抑制Tau蛋白過度磷酸化,減少腦內(nèi)Aβ沉積,增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶以及認(rèn)知能力。在陳星等[31]研究中,重用山藥、熟地黃、茯苓,三藥共奏,專益脾腎以固精填精治療MSA。其中茯苓與山藥相輔相成,更進(jìn)健脾滲濕以助腎養(yǎng)精生髓。荊尚文等[32]重視補(bǔ)益氣血論治MSA,認(rèn)為氣血是人身之精微物質(zhì),乃人體五臟六腑正常生命活動的基本物質(zhì)之基,臟病則氣血化生乏源,反之,氣血不調(diào)亦致臟腑功能失調(diào)。方用八珍湯加減,并配以砂仁、杜仲、酒蓯蓉等,兼?zhèn)溲a(bǔ)益脾腎,提高機(jī)體白蛋白、血紅蛋白、淋巴細(xì)胞等,增加機(jī)體免疫力。楊海燕等[33]運(yùn)用金匱腎氣丸合地黃飲子治療MSA,認(rèn)為脾腎虧虛,陽氣不足,氣血生化乏源,臟腑及四肢肌肉失于濡養(yǎng)和溫煦,進(jìn)而引發(fā)肢體萎廢不用、眩暈、震顫等癥狀,并以溫補(bǔ)脾腎為治療原則,改善肢體和眩暈癥狀。并有研究[34]認(rèn)為金匱腎氣丸能夠調(diào)節(jié)多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis,MS)模型中的免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子,且對腎氣虛的老年人群具有良好療效,增加機(jī)體免疫并改善炎癥損傷。因此,治療MSA從補(bǔ)益脾腎出發(fā),重在增強(qiáng)機(jī)體免疫,增加腦儲備,延緩大腦老化。并可能通過激活PI3K/Akt信號通路來改善腦內(nèi)微環(huán)境的炎癥損傷,改善認(rèn)知功能障礙。

3.3 痰瘀互阻證 痰瘀互阻證乃脾虛失運(yùn),腎虧難濟(jì),水液代謝失常,釀生痰濕之邪,阻滯經(jīng)絡(luò),經(jīng)脈運(yùn)行周轉(zhuǎn)失暢,諸形骸不利;瘀血阻滯,損傷腦絡(luò),腦氣不通而成此病。治以補(bǔ)脾化痰祛濕,活血化瘀。陳小敏等[35]總結(jié)凃晉文教授治療MSA經(jīng)驗(yàn),運(yùn)用法半夏、南星、天竺黃等滌痰通絡(luò),配以川芎、赤芍、丹參等活血化瘀以消久病之頑痰,瘀血。此從痰瘀論治,認(rèn)為痰瘀互阻,損傷腦絡(luò),痰迷清竅,瘀血?dú)鉁?腦絡(luò)瘀阻,腦氣不通,腦氣與臟氣不相連接,發(fā)為MSA,自擬復(fù)方加減,有效緩解MSA的行走不穩(wěn)和語言障礙。許浩游等[36]將MSA從骨搖論治,認(rèn)為肝腎虛損同時兼有痰瘀互結(jié),阻滯經(jīng)絡(luò),自擬方藥中注重活血和化痰藥物使用,重用川芎和半夏以活血滌痰通絡(luò)。研究[37-38]表明,川芎多種活性成分能夠調(diào)節(jié)PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞自噬,改善神經(jīng)元炎性損傷,在神經(jīng)退行性疾病治療中發(fā)揮重要作用;半夏生物總堿通過調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)/酪氨酸受體激酶受體B(TrkB)表達(dá),改善腦內(nèi)微環(huán)境,降低海馬結(jié)構(gòu)神經(jīng)元的損傷。韓圣男等[16]認(rèn)為MSA是以正虛為基礎(chǔ),兼有痰濁和血瘀,用藥以血府逐瘀湯、實(shí)脾飲、苓桂術(shù)甘湯等活血化瘀,健脾化痰為主治療MSA。故治療MSA痰瘀互阻證,采用活血化瘀,化痰去濁的治療原則,也能夠具有顯著療效。

4 小 結(jié)

綜上所述,中醫(yī)藥治療MSA具有顯著優(yōu)勢,結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)研究和中藥藥理研究,表明中醫(yī)藥治療MSA可以通過抑制腦內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡,減少小膠質(zhì)細(xì)胞異常活動和海馬神經(jīng)元損傷,進(jìn)而延遲MSA中樞神經(jīng)老化和改善腦內(nèi)微環(huán)境異常。且中醫(yī)藥治療不僅針對改善自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知功能障礙和軀體運(yùn)動障礙癥狀,還能夠?qū)κ摺⒈忝氐群喜Y狀多藥加減,發(fā)揮中藥整體綜合調(diào)理優(yōu)勢,為延緩MSA發(fā)病進(jìn)程和改善患者生存質(zhì)量提供更多的臨床應(yīng)用方向。并且中醫(yī)臨床中還有醫(yī)家從營衛(wèi)理論和傷寒六經(jīng)辨證角度出發(fā)治療MSA,同樣具有顯著療效。這區(qū)別于傳統(tǒng)臟腑辨證,可見中醫(yī)藥應(yīng)用呈現(xiàn)多樣化。但是無論何種中醫(yī)藥治療方法治療MSA,仍多是名師醫(yī)家驗(yàn)案或個案報道研究,缺乏大樣本臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT),在未來補(bǔ)充RCT類研究將有助于明確中醫(yī)藥治療MSA的療效評價。