終末期腎病患者認(rèn)知功能障礙的研究進展

王科倫 高玉軍 熊世紅

終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）是指各種慢性腎臟病（chronickidney disease， CKD）進展至腎小球濾過率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）小于15 mL/（min·1.73 m2）、需進行永久性腎臟替代治療的階段。ESRD 患者晚期常出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其中最為常見的是認(rèn)知功能障礙（cognitive impairment，CI）。CI 是一種或多種關(guān)鍵大腦功能的缺陷，如記憶力、學(xué)習(xí)能力、注意力和決策能力等方面的缺陷，CI 可降低患者的生活質(zhì)量，影響患者的依從性，增加患者死亡風(fēng)險。近年來，CI 的發(fā)生率不斷增加，在西方國家中，ESRD 患者中CI 的患病率是同齡普通人群的3 倍，其患病率估計為30%～60%[1-2］。然而ESRD 患者的CI 模式和確切的神經(jīng)生理機制尚不清楚，現(xiàn)有研究認(rèn)為CI 是多種因素綜合影響的結(jié)果[3-5］，最為關(guān)鍵的是，ESRD 患者因為早期CI 臨床癥狀不典型，缺乏特異性指標(biāo)，表現(xiàn)隱匿，發(fā)現(xiàn)難度大，認(rèn)知功能下降程度評價困難，所以在臨床上易被忽視。本文對ESRD 患者CI 的發(fā)病機制、危險因素、研究現(xiàn)狀等方面進行綜述。

1 CI的定義及診斷

1.1 CI 的定義 CI 常被定義為在認(rèn)知功能方面至少有2 項功能發(fā)生減退或紊亂，這些障礙可能包括大腦認(rèn)知缺陷、執(zhí)行能力下降、注意力或信息處理能力的下降、感覺運動或語言技能等方面的衰退，嚴(yán)重者可能會出現(xiàn)各種類型的癡呆、抑郁等[6］。

1.2 CI 的診斷 CI 的診斷需要收集多方面信息，包括獲得關(guān)于CI 和精神癥狀的詳盡病史，進行詳細的神經(jīng)系統(tǒng)查體，尋找支持CI 的體征及椎外體系癥狀，完善實驗室檢查及神經(jīng)影像學(xué)檢查以排除腦血管疾病以及遺傳性疾病。此外，神經(jīng)心理學(xué)評估是篩查的必備手段，認(rèn)知功能篩查常用簡易精神狀態(tài)檢查表（mini-mental state of examination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評估（montreal cognitive assessment，MoCA）。MMSE 是一種有效的篩查工具，臨床應(yīng)用簡單，更注重在語言和記憶方向的篩查，但其缺乏有效的視覺空間、抽象思維和執(zhí)行功能等方面的評估[5］。MoCA 比MMSE 涵蓋更廣，但其特異性相對較低，且容易受患者文化、教育及年齡等影響，特別是在圖形感知、抽象思維等方面難以準(zhǔn)確評估。檢查者的主觀評價對最終得分也有影響，而且還需要患者以及周圍環(huán)境的有效配合[7］。但不可否認(rèn)的是，臨床上傳統(tǒng)的MoCA、MMSE 在大腦認(rèn)知功能的篩查、評估以及診斷中依然不可或缺。在傳統(tǒng)篩查方法弊端明顯的情況下，靜息態(tài)功能磁共振成像（resting state-functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）應(yīng)運而生，成為了當(dāng)前的研究熱點[5］。這項技術(shù)以患者自身的血紅蛋白為造影劑，可無創(chuàng)地、不使用對比劑來測算患者大腦功能各腦區(qū)低頻振幅（amplitude oflow frequency fluctuations，ALFF）值、區(qū)域同質(zhì)性（regional homogeneity，ReHo）值下降情況，以此來進一步評估ESRD 患者的認(rèn)知功能，目前已廣泛應(yīng)用于精神心境障礙、CI、抑郁癥等疾病中，有望在未來ESRD 患者CI 的早期診斷、篩查、評估中發(fā)揮重要作用[4］。

2 ESRD患者CI發(fā)生的機制

2.1 血管性假說 ESRD 患者普遍存在傳統(tǒng)的心腦血管危險因素，如高齡、冠心病、高血壓、營養(yǎng)不良、糖尿病等，這些因素都會加重血管內(nèi)皮細胞損害，引起氧化刺激連鎖反應(yīng)，進一步加重腦組織缺血缺氧壞死，阻礙神經(jīng)元之間的突觸傳遞和神經(jīng)元細胞的老化和死亡，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的下降[8-9］。

2.2 神經(jīng)退行性病變假說 ESRD 患者晚期由于腎功能和結(jié)構(gòu)的損傷，使得某些在正常情況下原本可以通過腎臟排泄的毒素在體內(nèi)蓄積，如硫酸吲哚酚酯、硫酸對甲酚酯、白細胞介素-1、白細胞介素-6 和腫瘤壞死因子等[10-11］。這些毒素可能通過直接的神經(jīng)毒性作用（如星形膠質(zhì)細胞激活和神經(jīng)元死亡），或通過血管效應(yīng)（如腦內(nèi)皮功能障礙、鈣化和炎癥）的間接作用，造成神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，進一步導(dǎo)致大腦認(rèn)知功能的下降[12］。

3 ESRD患者CI的危險因素

3.1 個人因素

3.1.1 患者年齡因素 在人的生長發(fā)育中，隨著年齡的增加，老年人在免疫學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)以及神經(jīng)影像學(xué)上會發(fā)生顯著的變化，特別是在與認(rèn)知相關(guān)的腦白質(zhì)數(shù)量、質(zhì)量、溝回的數(shù)量和深度等方面。同時，在環(huán)境因素的影響下，老年人腦內(nèi)會發(fā)生端粒酶、溶酶體功能的失活、DNA 損傷、銅代謝和鐵死亡等病理變化，導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白和tau 蛋白在腦實質(zhì)異常沉積[13］。此外，神經(jīng)纖維之間突觸的消失和神經(jīng)元不可逆轉(zhuǎn)地衰老和死亡，也會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，這主要影響老年人的執(zhí)行能力、記憶力和注意力等方面[13-14］。

3.1.2 受教育程度 人的智力主要受先天遺傳、腦神經(jīng)系統(tǒng)功能和后天教育水平的影響，有研究發(fā)現(xiàn)患者受教育程度越高，則大腦皮質(zhì)間分布的突觸越多，溝回的數(shù)量和容量越大，白質(zhì)和灰質(zhì)比例越高，神經(jīng)元之間的傳遞也越緊密，細胞老化和死亡的風(fēng)險就越低，患者的認(rèn)知能力下降的概率就越小[15-16］。

3.2 傳統(tǒng)的心、腦血管因素 ESRD 患者常常伴有一種或者多種基礎(chǔ)疾病，例如高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、動脈粥樣硬化等心腦血管疾病[17］。當(dāng)ESRD 患者伴隨心腦血管疾病時，多種因素綜合作用將刺激血管內(nèi)皮細胞損傷，導(dǎo)致脂質(zhì)可以在血管內(nèi)聚集形成斑塊堵塞血管，造成血管內(nèi)血流速度減慢。同時，微血栓的形成也會加重刺激血管管腔直徑變小、血管腔增厚，從而導(dǎo)致血供減少。此外，腦內(nèi)形成的動脈粥樣硬化斑塊也易導(dǎo)致繼發(fā)斑塊內(nèi)出血、破裂、鈣化及血栓形成，而血栓又會引起動脈管腔狹窄甚至阻塞，進一步引起組織梗死，導(dǎo)致認(rèn)知損害[18-19］。

3.3 與腎損傷的直接或間接相關(guān)因素

3.3.1 蛋白尿以及持續(xù)的eGFR 下降 與一般人群相比，ESRD患者發(fā)生CI 的風(fēng)險明顯更高，eGFR 和蛋白尿都是CI 的獨立危險因素，在eGFR 較高時，蛋白尿是較強的危險因素；而在晚期CKD 患者中，eGFR 則是較強的危險因素。有研究表明，eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的CKD 患者在大多數(shù)認(rèn)知能力方面[20-21］，尤其在記憶、語言、掃描和跟蹤域等方面的發(fā)生風(fēng)險較高[22］。Sedaghat 等[23］的一項隨訪發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)歷了更多中、高ESRD 風(fēng)險的26～44 歲成年人，在中年時期于各種認(rèn)知領(lǐng)域中的表現(xiàn)更差，特別是在執(zhí)行功能、精神運動速度領(lǐng)域和復(fù)合功能方面。此外，隨著時間的推移，腎功能持續(xù)下降的患者認(rèn)知功能表現(xiàn)比風(fēng)險穩(wěn)定的參與者更差。同時，蛋白尿增加（特別是白蛋白尿）在輕度CI 或癡呆發(fā)展中的影響不容忽視[24］。Burns 等[21］在不同人群中進行的一項流行病學(xué)研究表明，在橫斷面分析和長期隨訪研究中，蛋白尿的增加與輕度CI 或癡呆的較高相對風(fēng)險相關(guān)，考慮可能是蛋白尿升高、腎小球濾過率低與海馬功能和灰質(zhì)體積的顯著神經(jīng)解剖下降有關(guān)[21-25］。因此，蛋白尿和持續(xù)的eGFR下降在CI 的發(fā)展及其轉(zhuǎn)歸中應(yīng)該引起重視。

3.3.2 貧血 貧血是CI 的重要獨立危險因素，據(jù)相關(guān)研究結(jié)果提示，血紅蛋白每下降1 g/dL，ESRD 患者發(fā)生CI 的危險系數(shù)就會增加9%[26］。這可能是由于血紅蛋白濃度降低，導(dǎo)致向大腦輸送的氧氣減少，對大腦代謝產(chǎn)生有害影響；也可能是一旦血紅蛋白濃度下降，腦血流從正常水平增加到高水平，導(dǎo)致向大腦分布的尿毒癥毒素增加。貧血會導(dǎo)致人體腦組織缺血缺氧，降低腦組織中參與生化反應(yīng)的酶的活性，影響神經(jīng)元之間神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而導(dǎo)致CI[27］。此外，Vinothkumar 等[28］的一項對照研究表明，部分患者在使用重組紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）治療后發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，蛋白質(zhì)異常和神經(jīng)心理評估評分顯著恢復(fù)，這確定了rHuEPO 作為ESRD腎病患者CI 補充治療的臨床有用性，同時，這也從側(cè)面佐證了貧血對CI 的影響。

3.3.3 電解質(zhì)紊亂 ESRD 患者常常伴有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進并發(fā)癥，引起低鈣、高磷血癥，而認(rèn)知功能與甲狀旁腺激素水平呈負相關(guān)，ESRD 患者的甲狀旁腺激素水平較高，可通過增加腦組織的鈣含量，來阻礙神經(jīng)元之間神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞[12］。同時，低鈉血癥也是CI 的獨立危險因素之一[29-30］，低鈉血癥可能會引起步態(tài)障礙、記憶障礙（關(guān)聯(lián)記憶）、焦慮和恐慌。在日本的一項研究表明，中度至重度低鈉血癥與認(rèn)知變化有關(guān)，尤其是在記憶和執(zhí)行功能方面[31］。但相關(guān)機制不明，可能是與腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活、誘發(fā)線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激，降低海馬細胞腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的產(chǎn)生等有關(guān)。

3.3.4 尿毒癥毒素 尿毒癥毒素是ESRD 患者在腎功能下降期間積聚在體內(nèi)的一種有害化合物。尿毒癥毒素可能具有直接的神經(jīng)毒性作用（如星形膠質(zhì)細胞激活和神經(jīng)元死亡）和/或間接的血管效應(yīng)作用（如腦內(nèi)皮功能障礙、鈣化和炎癥）[32］。事實上，各種尿毒癥毒素，如硫酸吲哚酚、吲哚IAA、白細胞介素等，都與ESRD 患者CI 的發(fā)病機制有關(guān)[33］。但值得注意的是，傳統(tǒng)的血清尿酸水平是否為CI 的獨立危險因素還存在疑問。這可能與尿酸抗氧化劑（主要在血漿中）和神經(jīng)元中的氧化劑（主要在細胞內(nèi)）功能有關(guān)。一方面，尿酸可以刺激氧化應(yīng)激，可以進一步歸因于通過透析器去除的抗氧化劑，并啟動中性粒細胞NADPH 氧化酶炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧；另一方面，據(jù)報道，尿酸本身具有抗氧化的特性，這可能減少細胞氧化的負擔(dān)，這是神經(jīng)退行性疾病的主要原因。

3.3.5 不同透析方式對大腦CI 的影響 ESRD 患者后期治療方案主要為血液透析（hemodialysis，HD）和腹膜透析（peritoneal dialysis，PD），然而，對于兩種常用的透析方式，哪一種能夠更好地保存大腦的剩余認(rèn)知功能仍不確定，并一直存在爭議。目前多數(shù)研究表明，與HD 相比，PD 或許更能改善ESRD 患者的認(rèn)知功能[34-35］，可能原因是HD 時液體的快速轉(zhuǎn)移和血流動力學(xué)不穩(wěn)定，往往會導(dǎo)致血壓的大幅度波動和透析性低血壓，從而加重認(rèn)知功能損害。有研究表明，腦微出血也可能是另一個與血液透析相關(guān)的CI 危險因素[36］，這與血液透析治療期間抗凝劑（主要是低分子肝素）的常規(guī)使用有關(guān)[37］。理論上，PD 的有利作用是可以更有效地去除相關(guān)毒素分子，其連續(xù)性、溫和性、保持血流動力學(xué)穩(wěn)定的特點也可能與認(rèn)知功能的恢復(fù)有一定的關(guān)聯(lián)。但是，也有相關(guān)研究指出PD 患者需要長期的自我管理和家庭護理，而ESRD 患者多數(shù)年齡較大，記憶力減退、手靈巧度較差、操作不規(guī)范，或者容易忘記或錯誤地執(zhí)行PD 操作，這些因素都可能導(dǎo)致連接污染的風(fēng)險更高，甚至誘發(fā)腹膜炎，而腹膜炎本身就是CI 的危險因素之一[38-39］。因此，臨床醫(yī)師對ESRD 合并CI 的患者應(yīng)進行充分全面的評估，選擇一種適合的方案，盡可能地保護好患者剩余的、健全的認(rèn)知功能。

3.4 其他因素 某些藥物的使用可能對ESRD 患者的認(rèn)知功能有間接的不良影響，一些ESRD 患者經(jīng)常使用的藥物如阿片類、苯二氮卓類、抗抑郁藥和具有抗膽堿能特性的藥物，均會加重ESRD 患者CI 或誘發(fā)譫妄[37］。在ESRD 患者中，藥物清除率差和通過血腦屏障的藥物穿透能力強可能降低神經(jīng)毒性的閾值，導(dǎo)致CI。此外，還需要注意腸源性氮質(zhì)血癥對CI 的影響，因為ESRD 腎病患者容易合并消化道功能的異常，極易誘發(fā)腸道菌群失調(diào)[40］，這可能會加重腸源性毒素的產(chǎn)生，導(dǎo)致體內(nèi)尿素水平升高，影響尿素循環(huán)，增加血氨的生成，進一步影響大腦代謝，引起CI 的發(fā)生。

4 ESRD患者CI的治療

在ESRD 患者CI 的治療方面，早期應(yīng)積極尋求并干預(yù)危險因素，如控制患者的血壓、血糖穩(wěn)定，積極糾正患者腎性貧血、高磷、低鈉、低鈣等電解質(zhì)紊亂等[8-13］，根據(jù)不同患者的CI 特點調(diào)整透析的方案和時間。目前針對CI 臨床癥狀的治療，尚缺乏統(tǒng)一的共識，主要以對癥治療為主，如可使用二氫麥角堿制劑（活血素、依舒佳林）、高壓氧艙等改善局部腦組織缺血缺氧；使用神經(jīng)生長因子、腦活素、胞二磷膽堿、能量合劑等營養(yǎng)神經(jīng)，改善神經(jīng)元的存活和對抗神經(jīng)細胞的凋亡；使用腦復(fù)康（吡拉西坦）、三樂喜（阿尼西坦）等改善學(xué)習(xí)和記憶能力。此外，據(jù)研究表明，鈣離子拮抗劑可對抗鈣內(nèi)流到細胞內(nèi)，增加腦血流量，消除細胞內(nèi)鈣超載，免除細胞死亡、抑制脂質(zhì)過氧化，清除自由基[8］。同時，由于CI 可能對藥物、限液、限食等醫(yī)囑的依從性產(chǎn)生負面情緒[41］，因此，還應(yīng)注意社會因素以及家庭護理對CI 預(yù)后方面的影響。

5 總結(jié)和展望

綜上所述，CI 在ESRD 患者中發(fā)病率高，但由于起病隱匿，癥狀不典型，診斷率低，往往發(fā)現(xiàn)時已達晚期。因此，在未來的臨床工作中，臨床醫(yī)師應(yīng)更早關(guān)注患者CI 的評估，及早對CI 的相關(guān)危險因素給予干預(yù)，且應(yīng)該意識到日常護理對CI 預(yù)后的影響，加強知識宣教，在常規(guī)護理中納入對CI 的進一步認(rèn)識，鼓勵家屬和護理人員參與護理計劃和治療決定。在ESRD 患者CI的治療上，目前尚缺乏特效的治療手段，需要進一步研究新的治療方法，包括創(chuàng)新的透析方法以及透析膜，以更好地防治CI，提高患者生活質(zhì)量，進一步延長患者生命。