45，X/47，XXX 嵌合型特納綜合征伴生長(zhǎng)激素缺乏1 例

李 影

1 病例資料

患兒，女性，11 歲2 月，2023 年1 月31 日因“身材矮小”來(lái)科室就診。查體：體質(zhì)量31 kg，身高123.6 cm（位于7 歲身高水平），無(wú)明顯的頸蹼，后發(fā)際線稍低，面部無(wú)多痣，無(wú)肘外翻。檢查乳房：尚未發(fā)育，乳距正常范圍。外陰呈幼女型，無(wú)陰毛和腋毛。追問(wèn)個(gè)人史：患兒第二胎第二產(chǎn)，足月順產(chǎn)。家長(zhǎng)訴患兒自2 歲后身高生長(zhǎng)速度較慢，每年生長(zhǎng)速度約為4 cm。父母身高均在正常范圍。就診當(dāng)天患兒骨齡評(píng)估10 歲左右。生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)和染色體核型等相關(guān)檢查結(jié)果：生長(zhǎng)激素精氨酸激發(fā)0 分鐘0.104 ng/mL、30 分鐘2.030 ng/mL、60 分鐘0.367 ng/mL、90 分鐘1.350 ng/mL；生長(zhǎng)激素可樂(lè)定激發(fā)0 分鐘0.184 ng/mL、30 分 鐘1.840 ng/mL、60 分 鐘2.190 ng/mL、90 分 鐘2.310 ng/mL，生長(zhǎng)激素?cái)?shù)值均＜5 ng/mL。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 155 ng/mL（正常值570.72 ng/mL）、生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-35.21 μg/mL，診斷為：完全性生長(zhǎng)激素缺乏癥。其他輔助檢查結(jié)果：游離三碘甲狀腺原氨酸6.02 pmol/L（3.67～10.43 pmol/L）、游離甲狀腺素17 pmol/L（12～22 pmol/L）、促甲狀腺激素2.18 μIU/mL（0.27～5.0 μIU/mL）。肝腎功能正常、乙肝二對(duì)半抗體陰性、甲胎蛋白2.15 ng/mL（0.00～7.00 ng/mL）、癌胚抗原1.55 ng/mL（0.00～5.00 ng/mL）、泌乳素301 uIU/mL（102～496 μIU/mL）、絨毛膜促性腺激素0.20 mIU/mL（0.00～7.00 mIU/mL）。血常規(guī)、尿常規(guī)正常。下丘腦和垂體磁共振：垂體約0.54 cm，垂體平掃未見(jiàn)明確異常。兩周后染色體核型為45，X[31］/47，XXX[29］，見(jiàn)圖1。入院診斷：特納綜合征（turner syndrome，TS）。患兒加做婦科超聲、性激素六項(xiàng)和心臟超聲。婦科超聲檢查：子宮21 mm×9 mm×18 mm 正常形狀，內(nèi)膜厚度約1.7 mm，子宮未發(fā)育；右卵巢23 mm×12 mm×11 mm，體積約1.63 cm3，左卵巢25 mm×12 mm×11 mm，體積約1.84 cm3，雙側(cè)卵巢體積稍小。心臟超聲檢查未發(fā)現(xiàn)異常。促黃體素0.10 mIU/mL（2.4～12.6 mIU/mL）、促卵泡生成素4.45 mIU/mL（3.5～12.5 mIU/mL）和雌二醇18.4 pmol/L（45.4～854 pmol/L）、孕酮正常0.2 nmol/L、睪酮0.09 nmol/L。促黃體生成素、促卵泡生成素沒(méi)有典型TS 高促性腺激素情況。

圖1 患兒染色體核型 （45,X/47,XXX)

經(jīng)過(guò)與患兒家長(zhǎng)充分溝通，針對(duì)患兒當(dāng)前的病情，決定先給予患兒每天0.145 IU/（kg·d）的基因重組人生長(zhǎng)激素皮下注射，并囑咐其在3 個(gè)月后復(fù)查生長(zhǎng)速度。2023 年6 月10 日患兒復(fù)查，身高126.6 cm，治療3 月身高增加3 cm，目前患兒基因重組人生長(zhǎng)激素繼續(xù)治療。另外患兒年齡還未達(dá)到12 歲以上，性腺發(fā)育情況暫進(jìn)行觀察與隨訪。

2 討論

TS 是種罕見(jiàn)的女性染色體疾病，全球發(fā)病率約為1∶2 000[1］。TS 被歸類為性發(fā)育障礙中的染色體疾病。身材矮小、性腺發(fā)育不良，頸蹼、盾狀胸和肘部外翻，這些皆是TS 的典型表現(xiàn)。然而在門(mén)診就診的患者中，存在患兒出現(xiàn)非典型癥狀，這種情況可能會(huì)導(dǎo)致TS 被延遲診斷[2］。英國(guó)的一項(xiàng)研究表明，多數(shù)TS 患者直到成年才被確診，有些甚至從未被確診[3］。本文報(bào)道的患兒染色體核型45，X/47，XXX 是TS 一種嵌合體形式。國(guó)內(nèi)1 項(xiàng)因先天畸形就診的TS 患兒調(diào)查中，45，X/47，XXX 嵌合型檢出率3/156[4］，并且45，X/47，XXX 嵌合型TS 患者的表型較輕[5］。臨床診斷容易誤診漏診。

本例患兒身材矮小明顯，身高低于同年齡、同性別、同種族和同地區(qū)的正常兒童平均身高3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。身材矮小是TS 最常見(jiàn)和易被識(shí)別的臨床表現(xiàn)，現(xiàn)認(rèn)為與位于X 染色體短臂末端的SHOX 基因單倍體劑量不足有關(guān)。SHOX 基因通過(guò)調(diào)控軟骨細(xì)胞的分化和成熟來(lái)控制骨骼的生長(zhǎng)，其劑量不足可導(dǎo)致身材矮小[6］。因此，TS 患者常伴隨著身材矮小的現(xiàn)象。

本例患兒進(jìn)行精氨酸和可樂(lè)定兩種藥物生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)，結(jié)果支持診斷生長(zhǎng)激素缺乏癥（growthhormone deficiency，GHD）[7］。無(wú)論TS 或是GHD，生長(zhǎng)促進(jìn)療法的核心是基因重組人生長(zhǎng)激素。TS 由于存在生長(zhǎng)激素抵抗，在rhGH 治療時(shí)推薦劑量0.15～0.2 IU/（kg·d）。治療生長(zhǎng)激素缺乏癥時(shí)rhGH 治療推薦劑量較小，一般0.1～0.15 IU/（kg·d）[7］。本例患兒是嵌合型TS 伴生長(zhǎng)激素缺乏，綜合兩種疾病推薦rhGH 治療劑量，本例患兒rhGH 0.145 IU/（kg·d）皮下注射，患兒接受rhGH 治療3月，復(fù)查身高由123.6 cm 增長(zhǎng)到126.6 cm。3 個(gè)月身高增長(zhǎng)3 cm，較治療前生長(zhǎng)速度明顯增快。目前報(bào)道rhGH 治療的相關(guān)不良反應(yīng)有甲狀腺功能低下、股骨頭滑脫、糖耐量異常、脊柱側(cè)彎等副作用[8］。根據(jù)我國(guó)《基因重組人生長(zhǎng)激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議》推薦[9］，在rhGH 治療的過(guò)程中，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行生化指標(biāo)的監(jiān)測(cè)：每3～6 個(gè)月監(jiān)測(cè)甲狀腺功能、空腹血糖及胰島素、IGF-1 和IGFBP-3 水平。因此，患兒每3 個(gè)月應(yīng)進(jìn)行以上相關(guān)項(xiàng)目監(jiān)測(cè)以保證安全性。

45， X/47， XXX 嵌合型TS 為兩種異常核型。對(duì)于大于2條X 染色體的TS，國(guó)內(nèi)學(xué)者曾報(bào)道通過(guò)劑量的補(bǔ)償效應(yīng)，可以使卵巢功能恢復(fù)正常甚至發(fā)生性早熟[10］。本例患兒的染色體47，XXX 屬于超雌，因此患兒的子宮卵巢的彩超結(jié)果顯示其發(fā)育正常。但患兒是否能夠正常進(jìn)入青春期，仍需在以后臨床診療中隨訪觀察，才能得出結(jié)論。

綜上所述，對(duì)于門(mén)診以身材矮小為主訴的女性患兒，為了有效診治，除重點(diǎn)篩查下丘腦-垂體-靶腺軸、下丘腦-生長(zhǎng)激素-IGF-1 軸的功能，生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)外，切勿忽視染色體核型檢查之重要性。有些醫(yī)生在患兒TS 癥狀不明顯時(shí)，常常放棄染色體核型這一重要檢查，而傾向采用子宮卵巢彩超排除TS。實(shí)際上患有嵌合型TS 患兒，其子宮卵巢彩超結(jié)果常常是正常的，甚至?xí)霈F(xiàn)性早熟癥狀。楊敏等[11］都曾報(bào)道過(guò)TS 合并性早熟的病例。由此可見(jiàn)：只要矮小女性患兒，甚至成年矮小女性，如果出現(xiàn)不孕不育的情況，都建議進(jìn)行染色體核型檢查以防誤診漏診。