氨己烯酸治療嬰兒痙攣癥致可逆性頭顱磁共振成像改變1 例

彭贏月 徐寶元

1 病例資料

患兒，女性，1 歲，體質量10.5 kg，2022 年6 月9 日因“確診癲癇6 月余”于邯鄲市中心醫院兒科門診復診，行頭顱磁共振掃描DWI 示雙側丘腦腫脹，雙側丘腦、雙側蒼白球對稱性高信號（圖1）。出生史：患兒系G2P2，足月，因“羊水過少”在醫院催生順產出生，出生無窒息搶救史，母孕期無異常。既往史：患兒3月齡時會抬頭，會追視，能逗笑。5 月齡時追視能力下降，不會笑，后出現抽搐，表現為雙眼向左斜視，點頭擁抱樣動作，持續1～2 s，間隔數秒后再次出現，無口唇發紺，無口吐白沫，于廣州市紅十字會醫院確診“嬰兒痙攣癥”，行頭顱MRI 檢查未見明顯異常，先后給予促腎上腺皮質激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）沖擊，激素、托吡酯等治療，發作次數減少。8 月齡時患兒間斷出現急性胃腸炎和上呼吸道感染，成串樣痙攣發作明顯增多，每天發作5～10 串，每串30～50 次，于本院行4 h 視頻腦電圖檢查示間斷高度失律，部分不典型發放；于本院查生化、血尿代謝篩查均未見明顯異常；查家系全外顯子測序+拷貝數變異，均未發現有可以解釋疾病的致病性變異。2022 年3 月（患兒9月齡）家屬外購獲得氨己烯酸（vigabatrin，VGB，賽諾菲SANOFI公司，生產批號：1980B，每片500 mg），予以口服治療，起始劑量30 mg/（kg·d），逐漸加量至119 mg/（kg·d）時，痙攣基本無發作，遂以此劑量維持治療。患兒本次復診（1 歲，VGB 治療第3 個月）頭顱磁共振掃描DWI 存在異常改變，考慮與口服VGB 有關，遂予以逐漸減停，繼續予托吡酯抗癲癇治療。2 個月后復查頭顱磁共振掃描，DWI 上可見雙側丘腦腫脹較前明顯減輕，雙側丘腦、雙側蒼白球對稱性高信號消失（圖2）。停用VGB 后患兒痙攣發作加重，加用氯硝西泮片口服治療，發作逐漸緩解。隨訪至患兒1 歲6 月時，其發育明顯落后，仍不能獨坐，頭顱核共振掃描未見異常。

圖1 異常頭顱DWI

圖2 氨己烯酸減停2個月后頭顱DWI

2 討論

VGB 是γ 氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）結構類似物，其作用機制是不可逆地抑制GABA 轉氨酶，從而上調GABA在大腦中的濃度，可有效治療嬰兒痙攣和局灶癲癇發作，是目前國內公認治療嬰兒痙攣癥的一線藥物[1-2］。2009 年起，氨己烯酸在美國獲批用于嬰兒痙攣癥的治療，但因其可引起視網膜病變，導致永久性周圍視野缺陷，使用受到限制。然而臨床較少關注VGB 治療嬰兒痙攣癥后出現的頭顱磁共振成像異常改變，即丘腦、基底神經節、腦干、和小腦齒狀核的對稱性T2WI、DWI 高信號，而且大部分患者是無癥狀的信號改變，稱之為VGB 相關頭顱核磁異常（vigabatrin associated brain abnormalities on MRI，VABAM）[3-4］。目前VABAM 在較大的兒童和成人中尚未報道，嬰兒中的發病率可高達21%～32%[5］，本例患兒服用VGB 的年齡是9 個月，目前尚不清楚接受VGB 治療的嬰兒比年齡較大的兒童更容易出現VABAM 的原理，推測可能是由于嬰兒尚未發育成熟的大腦更容易受到VGB 的影響。Azusa 等[6］通過檢測VABAM 患者中腦脊液中GABA 水平，觀察到GABA 水平升高，表明其發生是由VGB 參與引起的。既往研究結果表明，動物長期應用VGB 后，在視覺通路、穹窿柱和小腦白質等結構中可出現膠質細胞形成微空泡，即髓鞘內水腫，更值得關注的是，這些變化尚未在人類患者中發現[7］。

VABAM 發生的風險與VGB 的峰值劑量有關，一般來說，VGB 的常規劑量為50～150 mg/（kg·d），當其峰值劑量高于175 mg/（kg·d）時，發生的風險會明顯增加[8］。本例患兒的治療量始終在常規劑量范圍內，但仍然出現了VABAM 現象，這與徐勇等[9］的研究結果一致。由此可見，VABAM 的發生風險與VGB具體劑量范圍沒有明確的標準。相關回顧性研究發現，VABAM通常在停用氨己烯酸后是可逆的，本例患兒在藥物逐漸減停2個月后復查頭顱核磁，發現異常信號消失，與相關研究一致；然而也有病例表明，在維持原有劑量的情況下，頭顱核磁的異常信號可自行消失[10］。發生VABAM 的患者大部分是無癥狀的，正如本例患兒在服藥期間無任何臨床癥狀，僅復查頭顱核磁時發現異常信號，但有研究顯示極少數病例在發生VABAM 后會出現運動障礙、腦病、自主神經功能異常，甚至死亡[11］，因此，一旦出現有癥狀的VABAM，應立即停止用藥。

本文通過1 例氨己烯酸導致頭顱磁共振成像改變的病例報道，提示嬰兒痙攣癥患兒應個性化接受VGB 治療，應定期監測頭顱MRI 情況，由于目前尚不明確VABAM 是否會造成遠期不良影響，因此對于接受該藥治療的患者，臨床醫師應該動態觀察，長期隨訪。