誤診為嗜酸性肉芽腫性多血管炎的鳥分枝桿菌復合群肺病一例

高瑞月 王政 安立

非結核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria, NTM)是指除結核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌以外的所有分枝桿菌,迄今已鑒定190余種[1]。由于其表面富含脂質外膜,自然界中無處不在。鳥-胞內分枝桿菌復合群(Mycobacteriumavium-intracellularcomplex, MAC)是NTM肺病中最常見的菌種之一[2],常罹患于有基礎肺疾病或免疫抑制的人群。其影像學特征主要包括纖維空洞型和結節性支氣管擴張型[3]。通常,宿主主要通過輔助性T細胞1(Th1)型免疫反應清除NTM感染[4-5],而Th2型炎性介質很可能會抑制宿主的抗分枝桿菌反應,導致持續性的NTM感染[6]。但當臨床發生Th2型免疫反應,出現嗜酸性粒細胞和免疫球蛋白IgE均升高時,常會考慮過敏性疾病或嗜酸性粒細胞肺疾病等非感染性疾病,導致結核分枝桿菌或NTM感染疾病的誤診或漏診。現筆者報道1例臨床表現符合嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA),即發熱、嗜酸性粒細胞升高、周圍神經病變、鼻竇炎、氣道高反應、腎功能不全,但經組織病理特殊染色聯合NTM基因檢測及分型診斷為MAC肺病的患者,進一步加強臨床對NTM肺病,尤其是MAC肺病的認識。

臨床資料

患者,女性,57歲。因“咳嗽、咳痰3個月余,發熱1個月余,肺部陰影范圍逐漸增大”,于2021年3月24日入住北京朝陽醫院呼吸與危重癥醫學科。患者既往有高血壓病史,6年前因肺栓塞行溶栓治療,口服華法林6個月后停用,長期口服阿司匹林(0.1 g/次,1次/d)抗血小板治療。9個月前診斷為慢性腎小球腎炎,強的松治療3個月,2020年12月開始潑尼松(40 mg/次,1次/d,每2周減5 mg)治療,于2021年2月減停,期間聯合尿毒清和利尿劑治療。

患者3個月前無明顯誘因出現咳嗽、咳痰,白痰為主,量多,易咳出,后出現發熱,體溫最高39.7 ℃,以夜間發熱為主,伴氣短、盜汗、食欲下降、全身乏力,間斷惡心、嘔吐,于2021年2月20日就診于北京中醫藥大學東直門醫院。血常規示嗜酸性粒細胞升高(13.1%;參考值0.4%～8%),C反應蛋白(CRP)升高(1.85 mg/L;參考值0～0.8 mg/L);胸部CT掃描示左肺下葉滲出影,考慮肺炎,予莫西沙星(0.4 g/次,1次/d)抗感染治療3 d,體溫未見明顯下降,仍夜間發熱,體溫波動于37.2～39.7 ℃之間,遂加用頭孢唑肟(2 g/次,2次/d)治療,體溫峰值和咳嗽均較前有所緩解。26日患者再次發熱至38 ℃,復查血常規示白細胞計數、嗜酸性粒細胞(23%)和CRP(2.08 mg/L)均明顯較前升高;痰細菌、真菌涂片、抗酸染色均陰性;期間間斷高熱,考慮感染控制欠佳,于3月4日調整抗生素為美羅培南(0.5 g/次,2次/d),復查CT示左肺下葉斑片影較前范圍擴大,且局部機化,考慮不除外侵襲性肺曲霉菌病,加用伏立康唑(200 mg/次,2次/d)經驗性抗真菌治療,夜間體溫仍波動于38～39 ℃。5日患者主動要求出院,至首都醫科大學附屬北京友誼醫院通州院區繼續治療。因持續高熱,考慮耐藥革蘭陽性球菌感染,先后予萬古霉素聯合美羅培南、伏立康唑、利奈唑胺、氟康唑等藥物抗細菌及真菌治療,仍間斷高熱,13日復查胸部CT示左下肺實變影較前范圍增大,提示病情進展,為進一步排除腫瘤性病變,與家屬協商后于20日完善正電子發射斷層顯像/X線計算機體層成像檢查(PET-CT),結果顯示肺部實變影為炎性病變且未提示大血管病變,21日患者主動要求出院,就診于我院。

入院體格檢查:體溫36.4 ℃,脈搏79次/min,呼吸頻率20次/min,血壓140/73 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);患者神志清楚,全身皮膚瘙癢,雙下肢及顏面部水腫;左肺下葉聞及濕性啰音,余未見異常。入院后完善血常規:除血紅蛋白[58.00 g/L(參考值115～150 g/L)]明顯降低、CD4(375個/μl)和CD8 T細胞計數(124個/μl)均明顯低于正常限值(410～1120個/μl和240～880個/μl)、腦鈉肽(BNP)[469 pg/ml(0～100 pg/ml)]明顯升高外,其他指標均未檢出異常。生化檢測:白蛋白[31.8 g/L(40.0～55.0 g/L)]明顯降低,肌酐[384.1 μmol/L(41.0～73.0 μmol/L)]明顯升高;過敏原總IgE檢測為 89.6 kU/L(參考值<60 kU/L),弓型蟲抗體IgM陰性,寄生蟲(鏡檢)未見;EB病毒DNA定量<5.0×102IU/ml,巨細胞病毒DNA定量<5.0×102copies/ml;肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶均處于正常范圍內;自身抗體十二項、抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗蛋白酶3抗體、抗髓過氧化物酶抗體均為陰性。血降鈣素原、1,3-β-D葡聚糖試驗(G實驗)、半乳甘露聚糖(GM)試驗均在正常參考值內,痰細菌、真菌、GeneXpert MTB/RIF及TB-RNA檢測均為陰性。

基于患者治療史及入院體格檢查,初步診斷為發熱原因待查,肺部感染性疾病待排(肺結核?肺曲霉病?肺炎?),嗜酸性粒細胞升高(繼發?原發?),嗜酸性粒細胞肺疾病待除外,重度貧血,心功能不全?腎功能不全,肺栓塞病史。予莫西沙星(0.4 g/次,1次/d)抗感染治療,期間患者仍間斷低熱,但熱峰較前下降,于3月31日復查胸部CT,可見左肺下葉不規則實變,肺動脈干增寬、下腔靜脈增寬、左心房增大,間質性肺水腫,雙側胸腔積液,心包積液,縱隔及雙側肺門區多發腫大淋巴結(圖1～5)。同時,估算的腎小球濾過率(eGFR)為11 ml·min-1·(1.73 m2)-1[參考值:80～120 ml·min-1·(1.73 m2)-1],明顯降低,遂請腎內科會診,考慮慢性腎功能不全Ⅴ期、腎性貧血,存在替代腎臟治療指征,予以臨時腎臟替代治療并間斷輸血。4月1日行右側胸腔穿刺術,胸腔積液檢測結果:乳酸脫氫酶38 U/L,總蛋白19 g/L,腺苷脫氨酶(ADA)3 U/L,符合漏出液,不支持結核性胸腔積液。4月2日完善氣管鏡檢查,可見左肺各葉段支氣管開口通暢,黏膜光滑,局部輕度充血水腫(圖6～9)。于左下葉基底背段行支氣管肺泡灌洗液(BALF)刷片,結果顯示細菌、真菌、GeneXpert MTB/RIF檢測均為陰性,BALF 半乳甘露聚糖試驗(GM試驗) 0.55 ng/ml(參考值為0.5 ng/ml);4月4日完善支氣管黏膜活檢,可見左肺下葉支氣管黏膜組織部分上皮脫失,殘存上皮細胞未見異型性,間質少量淋巴細胞浸潤。BALF高通量測序(NGS)回報肺炎鏈球菌170(序列數)、人類皰疹病毒4型11910(序列數)、人類皰疹病毒5型CMV16(序列數),考慮為上呼吸道定植。4月6日復查肺動脈增強CT,未見明顯肺栓塞,左肺下葉實變較前有縮小趨勢,但吸收不明顯(圖10～14)。于4月8日予阿昔洛韋口服(0.2 g/次,5次/d)抗病毒治療7 d,體溫仍控制欠佳,14日調整為靜脈滴注哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4.5 g/次,2次/d)抗感染治療6 d,期間體溫再次出現高熱。 遂進一步完善骨髓穿刺術,示嗜酸性粒細胞升高,結合先前的鼻竇CT掃描提示雙側上頜竇、雙側篩竇輕度炎癥(圖15);氣道激發試驗示氣道高反應(圖16)。肌電圖符合周圍神經病變;且結合血液、BALF病原學檢測均為陰性,考慮非感染性疾病EGPA可能性大。為進一步明確診斷,行超聲引導下穿刺留取肺組織病理檢查(圖17),并予以甲強龍(80 mg/次,1次/d,靜脈滴注)治療4 d,后序貫甲潑尼龍(40 mg/次,1次/d)口服治療,未再發熱,于4月19日出院。

圖1～5 患者,女,57歲,鳥-胞內分枝桿菌復合群肺病。胸部CT掃描(2021年3月31日)。圖1、2為肺窗,可見左下肺多發結節,雙側胸腔積液;圖3為胸部縱隔窗,可見縱隔淋巴結腫大(箭頭所示);圖4、5為縱隔窗,可見少量心包積液,左下肺實變影,伴有支氣管擴張,雙側胸腔積液

圖6～9 同一患者。氣管鏡檢查(2021年4月2日)。可見左肺支氣管黏膜炎性改變,以左上葉為著。從左至右依次為隆突、左主支氣管、左上葉支氣管、左下葉支氣管

圖10～14 同一患者。CT肺血管造影(2021年4月6 日)。圖10、11為經過莫西沙星、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉及更昔洛韋抗感染、強化利尿治療7 d后的CT掃描肺窗,可見左下肺實變影周圍滲出較前吸收,實變影較前吸收不明顯,胸腔積液較前部分吸收。圖12～14為縱隔窗,圖12可見縱隔淋巴結(箭頭所示)較前變化不大;圖13、14可見左下肺實變吸收不明顯,胸腔積液較前吸收,未見肺栓塞 圖15～16 同一患者。圖15為鼻竇CT掃描(2021年3月25日),可見雙側中下鼻甲輕度肥大,雙側上頜竇、雙側篩竇黏膜增厚,提示存在鼻竇炎;圖16為氣道激發試驗(2021年4月8日),結果提示氣道高反應

圖17 同一患者。超聲引導下行經皮肺組織活檢術(2021年4月13日)。可見超聲引導穿刺下類圓形低回聲結節 圖18～20 同一患者。圖18為2021年9月11日接受克拉霉素、利福平、乙胺丁醇三聯抗鳥-胞內分枝桿菌復合群肺病治療后的胸部CT掃描,可見左下肺病變全部吸收。圖19、20為2023年6月患者因再次出現咳嗽而行胸部CT復查,可見左下肺再次出現新病灶

患者出院后,左肺下葉肺穿刺病理回示肺組織間質纖維組織增生伴玻璃樣變性,淋巴細胞浸潤(因患者病理外借,無病理學圖片),抗酸染色陽性(2021-04-21),遂使用結核分枝桿菌復合群核酸檢測試劑盒(PCR-熒光探針法;北京鑫諾美迪基因檢測技術有限公司)和分枝桿菌鑒定試劑盒(熒光PCR溶解曲線法;MeltPro?Myco廈門致善生物科技股份有限公司)完善肺組織結核分枝桿菌及NTM菌種檢測,結果報告為鳥分枝桿菌復合群DNA陽性。遂修改診斷為MAC肺病,于4月27日開始快速減停甲潑尼龍,減量方式為每3天減4 mg,減至12 mg時每周減4 mg,直至5月29日減停。患者因合并腎功能不全入住中國人民解放軍總醫院第八醫學中心,予克拉霉素(0.5 g/次,1次/d)、乙胺丁醇(1 g/次,1次/d)、利福平(0.6 g/次,1次/d)抗MAC治療6個月,期間于9月11日復查胸部CT,可見病灶全部吸收(圖18)。11月患者再次因四肢水腫、腎功能惡化接受血液透析,自行停止抗MAC治療。2年后隨訪,患者再次出現咳嗽,CT掃描可見左下肺新發病灶(圖19～20),再次就診于中國人民解放軍總醫院第八醫學中心,予克拉霉素、利福平、乙胺丁醇抗MAC治療,目前隨訪癥狀較前好轉。

討 論

NTM因其細胞壁的疏水性形成生物膜廣泛存在于自然水源、土壤、供水系統中,尤其是醫院供水系統及血液透析中心的供水中均可分離到MAC或其他NTM[7],家庭和醫院的淋浴噴頭、水龍頭、曝氣機和熱水浴缸中也均可檢出[8],當機體合并肺部基礎疾病或存在嚴重免疫抑制狀態等處于免疫力低下狀態時,極易因吸入土壤或灰塵、接觸水源或受污染的設備時受到感染[9],臨床上以肺部NTM感染和MAC肺病最為常見[10]。本例患者為老年絕經女性,同時存在慢性腎功能不全病史,發病前3個月接受類皮質醇激素的免疫抑制治療,是MAC易感的高危人群。

NTM肺病的病理生理學涉及細菌、氣道和免疫之間的三角關系。宿主成功防御、清除NTM主要通過Th1型免疫反應,但這一過程可能抑制巨噬細胞和其他免疫細胞的功能。當黏液纖毛清除能力受損和Th1免疫缺陷時可導致NTM細菌的復發和持續感染。NTM感染本身也會損傷氣道纖毛,導致黏液纖毛清除率進一步降低,引起的氣道炎癥和過度中性粒細胞炎癥也會損害氣道,導致氣道病理重構,以及結節、支氣管擴張和死腔的形成[4]。有文獻報道,NTM感染患者的外周血嗜酸性粒細胞計數明顯高于肺結核患者,其中MAC感染的嗜酸性粒細胞和IgE顯著更高[11],這可能是由于Th2相關氣道炎癥(如哮喘、變應性支氣管肺曲霉菌病和嗜酸性慢性阻塞性肺疾病)在接受吸入性類固醇激素治療后增加了感染NTM的風險[12];另外,Th2型炎癥本身也可能導致MAC持續感染,這主要是由于NTM主要依賴Th1型免疫反應,且在較小程度上需要功能性Th17免疫反應,而不是Th2型反應[13]。結合本例患者發病前接受中等劑量類皮質醇激素治療3個月,入院后完善T細胞亞群提示CD4和CD8 T細胞計數明顯低于正常限值,這也是患者出現肺部感染后,出現Th1型免疫反應不足,并伴隨出現以嗜酸性粒細胞升高為主的Th2型免疫反應的原因。

NTM肺病易發生于有基礎肺病的患者,如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、囊性纖維化及免疫抑制人群。其癥狀具有與肺結核相似的臨床表現,但無特異性,包括咳嗽、咳痰,可存在全身中毒癥狀,但較肺結核輕。影像學上NTM肺病主要存在纖維空洞型和結節性支氣管擴張型[3],其中,支氣管擴張伴小葉中心結節是MAC肺病的重要征象,且更易見薄壁空洞伴支氣管擴張和肺小結節[14]。而NTM肺病的診斷需要同時包括肺部臨床癥狀及影像學表現,或微生物學中的其中一條,即:(1)至少有2個單獨痰液樣本的培養陽性結果,如果無法診斷,可考慮重復查痰抗酸桿菌涂片和培養;(2)至少1次支氣管沖洗液或肺泡灌洗液的培養結果呈陽性;(3)支氣管或其他途徑肺活檢發現分枝桿菌肺病組織病理學特征性改變(肉芽腫性炎癥或抗酸桿菌染色陽性),并且1次及以上的痰液/支氣管沖洗液/肺泡灌洗液的NTM培養陽性和分子生物學檢測陽性[15];其中mNGS在NTM肺病的診斷中具有較高的敏感度,但存在特異度較低的局限性[16]。結合本例患者BALF的mNGS檢測陰性,極易使臨床醫生除外NTM診斷。雖然本例患者在支氣管鏡下表現為左上葉局部黏膜充血水腫更為明顯,但受到患者合并心功能不全、局部黏膜水腫的影響,本例采樣選擇鏡下左下葉BALF,這或許是采樣部位致mNGS檢測陰性的原因,提示mNGS陰性并不能完全除外NTM診斷。

EGPA以血管外形成壞死性肉芽腫、嗜酸性粒細胞增多癥和組織浸潤以嗜酸性粒細胞為主為特點。任何臟器均可受累,肺部、皮膚、鼻竇、心血管系統、腎臟、周圍神經系統、中樞神經系統、關節、胃腸道均是最常見的受累部位。EGPA的診斷應基于高度提示性的臨床特征、血管炎的客觀證據(例如來自組織學的證據)和抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)[17],且符合2012年的教堂山會議共識(≥4條分類標準),其診斷敏感度為85%,特異度為99.7%[18]。盡管本例患者存在氣道高反應、鼻竇炎、嗜酸性粒細胞升高、肺部浸潤和腎功能不全等提示EGPA的臨床特征,但缺乏血管炎的客觀證據如病理證據,且ANCA檢測為陰性,因此,臨床應積極完善肺部或腎臟的病理組織活檢,在證實為嗜酸性粒細胞浸潤或血管炎證據后再進一步進行診斷。

本例患者為老年女性,發病前因慢性腎小球腎炎合并腎功能不全病史接受糖皮質激素治療3個月后出現咳嗽、咳痰、間斷高熱3個月,影像學出現左肺下葉炎癥、結節狀實變,伴牽拉性支氣管擴張,首先考慮感染性疾病,在接受多種廣譜抗生素及抗真菌藥物的治療后發熱仍無明顯改善,但病情進展緩慢,中毒癥狀相對較輕,認為長時程的發熱疾病也是一些非感染性病變如血管炎、結締組織疾病及腫瘤等疾病的表現,結合本例患者發生一過性嗜酸性粒細胞升高、并發周圍神經病變、鼻竇炎、氣道高反應等表現,臨床符合EGPA,且患者在糖皮質激素治療下病情有所緩解,也支持EGPA的臨床診斷。但診斷過程中未能充分重視肺組織肉芽腫的病理抗酸桿菌染色陽性表現,忽視了這可能是不典型病原體,如結核分枝桿菌、努卡菌等的病理表現,也未考慮胞內菌在血液或肺泡灌洗液中的感染可無明顯病原學證據,暴露出綜合醫院對分枝桿菌病診斷的不足。但值得慶幸的是,為了明確診斷,在患者出院前再次留樣行病理檢查,在組織病理再次提示抗酸桿菌陽性時,及時行基因檢測鑒定為鳥分枝桿菌復合群陽性。提示當患者伴發嗜酸性粒細胞升高和IgE升高時,應考慮到MAC肺病較肺結核更易伴發TH2型免疫反應[11]。

目前,MAC肺病的治療通常包括大環內酯類藥物、利福霉素和乙胺丁醇。對于結節性支氣管擴張型MAC肺病,臨床指南有條件推薦每周服用上述藥物3次,而對于晚期或重度結節性支氣管擴張型MAC肺病則推薦每日治療方案[1];對于空洞性NTM肺病,則可另外靜脈注射阿米卡星或肌肉注射/靜脈注射鏈霉素;對于難治性MAC肺病,治療方案則至少需要4種藥物,即大環內酯類藥物、利福霉素、乙胺丁醇和阿米卡星脂質體吸入混懸液;對于空洞性 NTM肺病和難治性NTM肺病,建議每日給藥,但氨基糖苷類藥物可每周給藥 3次,治療應持續至培養陰轉后12個月[15]。本例患者規律接受克拉霉素、乙胺丁醇、利福平三聯抗NTM治療6個月后病灶完全消失,按照指南建議應在痰培養陰轉后繼續鞏固抗MAC治療1年,但患者在治療6個月后自行停藥,2年后再次咳嗽,復查胸部CT提示MAC肺病復發。

綜上所述,MAC肺病臨床表現并無特異性,臨床表現與EGPA高度重疊,故診斷不典型病例具有一定難度;另外,肺泡灌洗液mNGS可呈陰性,必要時需完善病理NGS檢測和組織培養以明確診斷。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻高瑞月:臨床管理及撰寫文章;王政:提供基金支持;安立:提供診療建議及批評性審閱