2018—2021年新疆維吾爾自治區喀什地區肺結核患者家庭內密切接觸者發病情況及影響因素分析

樊曉蕾 買吾拉江·依馬木 彭孝旺 胡鵬遠 王艷杰 阿麗米熱·阿不力米提 買日哈巴·卡米力 王森路 向陽

2022年全球新發結核病患者1060萬例,死亡患者約130萬例[1],結核病疫情防控仍是保障居民身體健康醫療工作中的重中之重。目前主要通過減少潛在危險因素、實現快速診斷、有效治療及系統篩查高風險群體來達到防控結核病的目的[2]。盡管已知肺結核患者家庭內密切接觸者更容易感染結核分枝桿菌,是一般人群感染率的8～10倍,但針對結核病高負擔環境下這一高風險群體的大規模研究證據還較少[3-4]。新疆維吾爾自治區(簡稱“新疆”)喀什地區結核病發病率常年高于全國平均水平數倍,2011—2020年的年均報告發病率達到了451.29/10萬[5],使得家庭內密切接觸者的感染風險成為必須關注的衛生問題。因此,筆者對2018—2021年喀什地區報告的肺結核患者家庭內密切接觸者進行隊列研究,以評估其肺結核發病率,并分析指示病例病原學特征、治療狀態,以及影響其家庭內密切接觸者肺結核發病的因素,為家庭內密切接觸者的肺結核防控提供科學依據。

資料和方法

一、資料來源

從“中國疾病預防控制信息系統”子系統“結核病管理信息系統”中收集2018年1月1日至2021年12月31日新疆喀什地區12個縣(市)登記報告的50 218例肺結核患者,排除5859例長期獨居者、4093例拒絕接受調查者、84例無家可歸者,最終納入40 182例患者作為指示病例,以訪談的形式獲取其家庭內密切接觸者相關信息,通過癥狀篩查、胸部X線檢查和病原學檢測定期開展隨訪,并獲取隨訪及發病資料。

二、研究方法

1.基線調查:(1)調查方式:由經過統一培訓的社區衛生服務中心/鄉鎮衛生院醫務人員對明確的肺結核指示病例進行面對面訪談或電話訪談,獲取指示病例及家庭內密切接觸者相關信息。(2)調查內容:包括指示病例的性別、年齡、診斷日期、病原學檢測結果、治療狀態(初治/復治),以及家庭內密切接觸者的性別、年齡、與指示病例的社會關系、既往肺結核接觸史、既往肺結核病史、是否出現可疑肺結核癥狀、出現可疑肺結核癥狀的時間、是否確診為肺結核、確診時間。

2.隨訪過程:(1)隨訪篩查:每年10月定期開展1次針對全部隨訪對象的肺結核篩查,包括可疑癥狀篩查和胸部X線檢查。如出現異常,則進行病原學檢查等。對于僅有可疑癥狀,其他檢查均無異常者,由隨訪者記錄并作為重點隨訪調查對象。第一次篩查無癥狀者也進行登記,并隨訪至發病或隨訪結束。(2)隨訪調查:在每年隨訪篩查的基礎上,于次年5月由經過統一培訓的社區衛生服務中心/鄉鎮衛生院醫務人員通過電話詢問或入戶調查方式隨訪各家庭內密切接觸者的健康狀況,記錄是否出現咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、乏力、低熱、盜汗、體質量減輕等可疑肺結核癥狀。如出現可疑肺結核癥狀,則督促其前往結核病定點醫療機構完善病原學檢查、胸部X線/CT檢查,一旦出現異常結果,則詳細記錄診斷結果及確診時間等。(3)失訪對象認定:本研究將隨訪對象死亡、遷出或連續2次隨訪均聯系不上的情況視為失訪?？紤]失訪者雖未完成隨訪,但經歷了部分隨訪,貢獻了隨訪人時,故本研究在進行隨訪分析時未予以排除。

3.相關定義:(1)肺結核診斷:由各縣(市)結核病定點醫療機構的臨床、影像和檢驗學專家依據《WS 288—2017肺結核診斷》[6]、《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》[7]及《臨床診療指南:結核病分冊》[8]等標準和指南明確診斷。(2)指示病例:為本次調查時家庭中確診的首例肺結核患者,以采集首例患者培養或涂片鏡檢陽性標本的日期為判定依據。(3)家庭內密切接觸者:指在指示病例確診前3個月至開始治療后14 d期間,與其共同生活在同一居所內超過7 d的家庭內密切接觸者,或與指示病例在同一密閉空間連續接觸≥8 h或累計接觸≥40 h者[9]。(4)續發病例:指在指示病例被診斷30 d后發現的確診為肺結核的家庭內密切接觸者[10]。(5)共同流行病例:指在指示病例診斷之前或之后的30 d內發現的確診為肺結核的家庭內密切接觸者[10]。(6)初治:指既往從未接受過抗結核治療或接受抗結核治療不足1個月的肺結核患者;復治:既往不規律抗結核治療≥1個月,以及初治失敗和復發的肺結核患者。

4.相關指標:(1)風險人年=(隊列中觀察的家庭內密切接觸者人數+新入隊列人數/2+失訪人數/2)×觀察年數;用于評估隊列中觀察人群的大小和觀察時間;(2)發病數=發生肺結核的家庭內密切接觸者例數-共同流行病例例數;(3)發病密度=發病例數/風險人年×10萬人年/10萬人年,用于評估觀察期內家庭內密切接觸者肺結核的平均發病頻率;(4)續發率=續發病例例數/家庭內密切接觸者總人數×100%。

三、質量控制

1.肺結核患者調查:指示病例檢索名單來源于“中國疾病預防控制信息系統”子系統“結核病管理信息系統”,并由喀什地區疾病預防控制中心確認無誤后推送至各縣(區)疾病預防控制中心,再由其分配至基層衛生機構。

2.家庭內密切接觸者登記:由經過統一培訓的社區衛生服務中心/鄉鎮衛生院工作人員對肺結核患者進行面對面訪談或電話訪談,對自愿接受調查并提供家庭內密切接觸者信息的指示病例進行登記,完整記錄其所有家庭內密切接觸者調查所需信息。

3.家庭內密切接觸者隨訪:縣(區)疾病預防控制中心每年開展1次家庭內密切接觸者隨訪調查質量控制,隨機抽取不少于1%的隨訪對象進行健康狀況核查,重點核查隨訪信息的完整性和準確性。

四、統計學處理

使用SPSS 26.0和R軟件進行數據的整理和統計分析。非正態分布的計量資料以“中位數(四分位數)[M(Q1,Q3)]”描述;計數資料以“頻數和百分率(%)”描述,組間差異的比較采用χ2檢驗。使用R軟件popEpi包的rate-ratio函數計算人年發病率和95%置信區間(CI)。采用多因素泊松回歸模型分析家庭內密切接觸者發病危險因素,計算相對危險度(RR)及其95%CI。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、家庭內密切接觸者發病情況

截至2021年12月31日,共納入40 182例指示病例,57 142名家庭內密切接觸者,平均每例指示病例約有1.42名家庭內密切接觸者。4年隨訪中,共有1038名家庭內密切接觸者失訪,失訪率為1.8%。共觀察180 543人年,隨訪時間M(Q1,Q3)為3.2(2.7,3.3)年。在57 142名家庭內密切接觸者中共檢出3757例肺結核患者,檢出率為6.57%;其中,172例為共同流行病例,續發病例為3585例,續發率為6.27%,平均發病密度為1985.68/10萬人年。單因素分析顯示,指示病例為涂陰、初治的家庭內密切接觸者的肺結核發病密度均明顯高于指示病例為涂陽和復治的接觸者的發病密度,家庭內密切接觸者為男性、≥55歲、有既往肺結核接觸史和肺結核病史的發病密度均高于接觸者為女性、<55歲、無既往肺結核接觸史和肺結核病史的發病密度,見表1。指示病例家庭內密切接觸者不同隨訪年發病情況分析顯示,指示病例確診后的第1年,其家庭內密切接觸者肺結核發病率最高,為3317.62/10萬人年,見表2。

表1 2018—2021年新疆喀什地區家庭內密切接觸者肺結核發病情況

表2 2018—2021年新疆喀什地區肺結核患者家庭內密切接觸者不同隨訪時間發病情況

二、多因素泊松回歸分析

以家庭內密切接觸者是否確診為肺結核為因變量,以單因素分析中差異有統計學意義的因素為自變量進行多因素泊松回歸分析,變量賦值見表3。分析結果顯示,指示病例為涂陰、初治的家庭內密切接觸者的發病風險分別是無病原學檢測結果和復治指示病例家庭內密切接觸者的2.491(95%CI:2.347～2.562)倍和1.221(95%CI:1.102～1.354)倍,而家庭內密切接觸者為男性、≥55歲年齡組、既往有明確肺結核接觸史和肺結核病史的發病風險分別是接觸者為女性、≤14歲年齡組、既往無肺結核接觸史和肺結核病史者的1.449(95%CI:1.306～1.607)、8.451(95%CI:6.388～11.179)、2.680(95%CI:2.314～3.104)、4.479(95%CI:3.852～5.207)倍。見表4。

表3 2018—2021年新疆喀什地區肺結核患者家庭內密切接觸者肺結核發病的多因素泊松回歸分析變量賦值表

表4 2018—2021年新疆喀什地區肺結核患者家庭內密切接觸者肺結核發病的多因素泊松回歸分析

討 論

新疆喀什地區作為肺結核高負擔地區,亟待調整防控策略以降低肺結核發病率。近年來,家庭內接觸者篩查已受到結核病防控策略關注,但目前僅對涂陽肺結核患者的家庭內密切接觸者開展了全面篩查,尚缺乏對其他類型家庭內密切接觸者的研究。因此,本次研究納入了不同類型的患者及其家庭內密切接觸者,進一步探尋家庭內密切接觸者肺結核發病的危險因素。

通過對新疆喀什地區2018—2021年57 142名家庭接觸者的隨訪分析發現,在1名家庭成員確診為活動性肺結核后,家庭內密切接觸者都經歷了高而持續的肺結核風險,其發病率約為喀什地區普通人群的4.4倍(2011—2020年的年均報告發病率為451.29/10萬)[5],這與其他中低收入國家進行的研究結果一致[11-12],但明顯低于Otero等[3]和Yassin等[4]研究中“家庭內密切接觸者的肺結核發病率是一般人口的8～10倍甚至更高”的結論,這可能是由于本次家庭內密切接觸者調查中,每例指示病例對應追蹤到的家庭內密切接觸者平均僅為1.42名,可能有一部分處于風險中的接觸者并未被發現,導致低估了家庭內密切接觸者發病率。但這一結果足以提示肺結核指示病例的家庭內密切接觸者是肺結核發病的重要來源,應對其重點實施結核病防控干預。分析原因如下:首先,由于人類對結核分枝桿菌普遍易感,家庭內密切接觸者在未采取呼吸道防護措施的情況下長期接觸傳染源,明顯加大了感染結核分枝桿菌的風險;其次,出現肺結核指示病例的家庭中可能存在更多的肺結核傳播危險因素,如家庭經濟水平較低、室內環境較差等[13]。但家庭中發現肺結核患者可促使家庭內密切接觸者主動參與肺結核篩查,對達到早發現、早診斷、早治療,降低家庭內和社區傳播,提高治愈率有積極促進作用。

既往研究表明,指示病例確診后的前兩年是接觸者發病的關鍵時期[3-4]。在本研究中,家庭內密切接觸者在指示病例確診后的第1年發病率最高,為3317.62/10萬人年,是喀什地區普通人群的7.4倍[5]。因此,應在指示病例確診后盡快展開家庭內密切接觸者調查,并定期進行肺結核可疑癥狀篩查,必要時進行病原學和影像學檢查,有針對性地提供預防性治療,以減少肺結核在家庭內的傳播,從而降低發病率。但目前本地區家庭內密切接觸者篩查工作仍較為滯后,通常采用在某一時間點統一開展篩查的方式。

研究發現,指示病例病原學特征和治療狀態會影響家庭內密切接觸者肺結核的發病風險。相較于無病原學檢測結果的指示病例,涂陰、涂陽、僅培陽和僅分子生物學檢測陽性均可增加家庭內密切接觸者的發病風險。值得注意的是,涂陽和僅培陽是兩種具有高度傳染性的情況[14],但在本次調查中,并沒有顯示出其家庭內密切接觸者的發病風險異常增高,反而是低于涂陰和僅分子生物學檢測陽性者,這與上海學者的研究結果一致[15]。筆者認為,一方面,僅分子生物學檢測陽性中包含了部分因無法獲得痰樣本而未行痰涂片或培養的樣本;另一方面,可能與涂陰患者相同,患者自認為傳染性小或無傳染性而疏于防范。這表明喀什地區目前實施的傳染期肺結核患者住院隔離治療措施有效控制了肺結核在家庭中的傳播流行[16-17],也提示常用的涂陽肺結核患者家庭內密切接觸者篩查策略可能忽視了大量的處于感染風險的家庭內密切接觸者,尤其是涂陰患者家庭內密切接觸者的篩查不可小覷。同時,指示病例為初治肺結核的家庭內密切接觸者的發病風險更高,可能與復治患者及其家屬了解更多肺結核日常預防常識有關,也可能是指示病例及其家庭既往沒有相關病史,忽視了肺結核的存在,尤其是病情輕微或無癥狀患者,在無任何防控措施的環境中與患者長期共同生活,造成家庭內密切接觸者極大的感染風險。

從家庭內密切接觸者自身來看,性別是影響肺結核發病風險的因素之一,本文中男性發病風險是女性的1.449倍,與胡文穗等[18]研究一致。目前普遍觀點認為這可能與男性吸煙、酗酒、愛聚集等不良生活習慣[19]有關;此外,男性也可能承受著更大的心理壓力和經濟壓力,這些因素均會加大肺結核發病的風險[18]。家庭內密切接觸者年齡也是影響家庭內肺結核傳播發病的因素,年齡越大檢出活動性肺結核的比例越高,在55歲及以上年齡組的家庭內密切接觸者發病風險是14歲以下的8.451倍,與苗瑞芬等[20]研究一致。這可能是年長者機體免疫功能下降,累積接觸病原體的環境、時間和頻次均明顯增加,其他基礎性疾病也較多[21]的原因,這些都可能造成該群體發病風險的大幅增加。另外,具有明確既往肺結核接觸史和自身曾感染過肺結核的家庭內密切接觸者的發病率也大幅升高,提示這類家庭內密切接觸者可能在進入隊列前已處于結核分枝桿菌潛伏感染狀態[22],與指示病例的密切接觸進一步增加了其體內結核分枝桿菌的荷載量,導致潛伏感染進展發病。因此,結核病常規篩查工作中應高度重視老年、男性、有既往肺結核接觸史和肺結核病史的家庭內密切接觸者,應將其作為目標人群開展針對性的結核分枝桿菌潛伏感染篩查及預防性治療等干預。

本研究也存在一些局限。本次調查中,每例指示病例對應追蹤到的家庭內密切接觸者平均僅為1.42名,可能有一部分處于風險中的接觸者未被發現,低估了家庭內密切接觸者發病率。未來應進一步優化肺結核患者家庭內密切接觸者調查策略,積極完善衛生保健服務,最大程度地發現處于肺結核傳播風險中的家庭內密切接觸者并施以保護措施。

綜上所述,家庭內密切接觸者肺結核發病風險高,尤其應加強老年、男性、既往有肺結核接觸史和肺結核病史的家庭內密切接觸者的篩查和宣傳教育工作,在結核病高負擔地區更有必要系統地擴大和加強家庭內密切接觸者追蹤和預防性治療策略,并建議在當前策略基礎之上將全部肺結核患者密切接觸者納入篩查范圍,尤其應關注涂陰和僅分子生物學檢測陽性患者,在減少肺結核患者存量的同時有效降低增量,以實現終止結核病的目標。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻樊曉蕾:醞釀和設計研究、整理和分析數據、起草文章;買吾拉江·依馬木和彭孝旺:整理數據、組織培訓;胡鵬遠、王艷杰、阿麗米熱·阿不力米提和買日哈巴·卡米力:隨訪調查;王森路和向陽:對文章的知識性內容作批評性審閱、指導