肺結核患者家庭內學生密切接觸者結核分枝桿菌感染狀況調查

徐晨怡 陳卉 鐘吉元 丁曉艷 楊蕊 徐向超 張燦有 成君 李濤

活動性肺結核患者密切接觸者是結核病發(fā)病的高危人群,其感染和發(fā)病的風險均較高[1]。在學校結核病疫情處置中發(fā)現,部分疫情發(fā)生的原因是學生患者因家庭成員患有活動性肺結核而感染,發(fā)病后沒有被及時發(fā)現,造成與其在學校接觸的同學感染而引起學校聚集性疫情[2-4],提示社區(qū)內的傳染性肺結核患者已成為學校結核病疫情的重要傳染源。因此,要進一步控制學校結核病疫情,除應繼續(xù)全面落實目前的學校結核病防控措施外,很有必要關口前移,在結核病從社區(qū)傳入校園這一路徑上開展干預,而與活動性肺結核患者居住在同一家庭內的學生就成為這一路徑上的關鍵紐帶。本研究以活動性肺結核患者家庭內接觸者中在當地上學的學生作為研究對象,了解其結核分枝桿菌感染狀況并分析相關影響因素,可為圈定預防性治療的高危人群、阻斷結核病從社區(qū)向校園內的傳播提供依據。

資料和方法

一、研究現場

根據社會經濟狀況、結核病疫情和當地的基礎工作條件,選擇江蘇省寶應縣和張家港市、湖北省宜都市、重慶市彭水苗族土家族自治縣和云南省昭通市昭陽區(qū)作為研究現場,5個研究現場2020年的全人群肺結核報告發(fā)病率分別為36.5/10萬、29.5/10萬、72.9/10萬、258.3/10萬和55.2/10萬。

二、研究對象

以5個研究現場2021年1月1日至12月31日在“全民健康保障信息化工程疾病預防控制信息系統(tǒng)”中“監(jiān)測報告管理模塊的病人管理”(以下簡稱“專報系統(tǒng)”)中登記的477例活動性肺結核患者作為指示病例,通過面對面詢問或入戶訪視,獲得其家庭內密切接觸者中在本地學校上學的學生(以下簡稱為“家庭內學生密切接觸者”)信息,將其納入研究。

三、調查內容與方法

1.感染狀況調查:對所有家庭內學生密切接觸者進行結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test,TST),方法為在左前臂掌側前1/3中央皮內注射5 IU 純蛋白衍生物(purified protein derivative, PPD)稀釋制劑(成都生物制品研究所有限責任公司,北京祥瑞生物制品股份有限公司),以局部出現7～8 mm大小的圓形橘皮樣皮丘為宜,48～96 h檢查反應,以皮膚硬結為準。記錄皮膚硬結橫徑及縱徑,并計算平均直徑[5]。

為避免因窗口期出現假陰性結果,對硬結平均直徑<5 mm的家庭內學生密切接觸者,在首次篩查后3個月時,重復進行一次TST檢測[6]。最終的TST結果取兩次檢測中硬結平均直徑較大者。

2. 信息收集:通過面對面詢問的方式,收集家庭內學生密切接觸者的基本人口學信息(性別、年齡)和就讀學校,年齡<18歲的學生由家長回答;通過“專報系統(tǒng)”查詢其指示病例的病案,收集人口學信息(性別、年齡)和結核病診斷相關信息(發(fā)病日期、診斷日期、病原學檢測結果、治療分類和發(fā)現方式)。

3.質量控制:在現場實施前,各項目縣(區(qū))針對實施過程中的技術規(guī)范、操作程序、數據收集和填報錄入等開展培訓。項目完成后,在數據庫中隨機抽取10%的家庭內學生密切接觸者與原始調查問卷及相關檢測記錄進行核查,確保數據的準確性。

四、結果判定

1.TST結果判定:按照《WS 288—2017肺結核診斷》[5]標準,硬結平均直徑<5 mm或無反應為陰性;5 mm≤硬結平均直徑<10 mm為一般陽性;10 mm≤硬結平均直徑<15 mm為中度陽性;硬結平均直徑≥15 mm或局部出現雙圈、水泡、壞死及淋巴管炎者為強陽性。

2.結核分枝桿菌感染判定:按照《WS 288—2017肺結核診斷》[5]標準,以硬結平均直徑≥10 mm 為結核感染判斷標準。其中,與病原學陽性肺結核患者有密切接觸的5歲以下幼托兒童,硬結平均直徑≥5 mm即判斷為結核感染。

五、相關因素分組

1.家庭內學生密切接觸者年齡分組:考慮兒童青少年的特點,并參照相關研究[7]和結核病臨床診療工作中對于兒童的年齡劃分[8],以5歲和15歲為切點,將所有家庭內學生密切接觸者分為<5歲、5～14 歲和≥15歲3組。

2.指示病例年齡分組:考慮到老年結核病的特點,以65歲為切點[8-9],將指示病例分為<65歲和≥65歲組。

3.指示病例病原學檢測結果:在專報系統(tǒng)的患者病案中,活動性肺結核患者的結核分枝桿菌病原學檢查結果分為“陽性、陰性和未查”三類[6];由于本研究的指示病例中結核分枝桿菌病原學檢查未查者數量少,因此本研究將結核分枝桿菌病原學檢查結果為陽性者歸為“病原學陽性”,將結核分枝桿菌病原學檢查結果為陰性者和未查者歸為“病原學陰性”。

4.指示病例發(fā)現方式:在專報系統(tǒng)的患者病案中,病例發(fā)現方式包括因癥就診(直接就診、轉診、追蹤和推介)、主動篩查和健康體檢[8],本研究中將前一項定義為“被動發(fā)現”,后兩項歸為“主動發(fā)現”。

5.指示病例診斷延遲:以患者病案中“發(fā)病日期”和“診斷日期”之間間隔的天數來計算診斷時間,參考相關研究結果[10-11],將診斷時間>28 d者歸為診斷延遲,診斷時間≤28 d者判定為無診斷延遲。

六、統(tǒng)計學處理

采用R4.1.3軟件進行數據分析。采用χ2檢驗進行不同縣(區(qū))和不同年齡組的感染檢測接受率和感染率的比較,若有理論頻數<1,或1≤理論頻數<5的格子超過總數的1/5,則改用雙向無序R×C表資料的Fisher確切概率法;以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用單因素logistic回歸比較具有不同特征的家庭內學生密切接觸者的結核感染率;將家庭內學生密切接觸者年齡、性別及單因素分析中P<0.05的因素納入多因素logistic回歸模型,分析相關影響因素并計算OR(95%CI)值。logistic回歸分析中的各因素賦值見表1。

表1 logistic回歸分析變量賦值表

結 果

一、研究對象基本特征

477例指示病例共納入686名家庭內學生密切接觸者,其中,135例(28.30%)指示病例有2名家庭內學生密切接觸者,45例(9.43%)指示病例有3名及以上家庭內學生密切接觸者。家庭內學生密切接觸者中,男性占55.10%;年齡范圍為2～22歲,中位年齡(四分位數)為10(6,13)歲,5～14歲組約占3/4;47.23%為小學生;指示病例為病原學陽性者占52.62%。詳見表2。

表2 研究現場家庭內學生密切接觸者基本信息 [名(構成比,%)]

二、家庭內學生密切接觸者的感染檢測實施狀況

686名家庭內學生密切接觸者中,633名接受了TST檢測,總體接受率為92.27%。其中,寶應縣接受率為100.00%,其他4個縣(區(qū))中共有53名未接受TST檢測,其中48名(90.57%)分布在昭陽區(qū)。各縣(區(qū))的總體接受率的差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=51.781,P<0.001),縣(區(qū))之間的差異在“<5歲”和“5～14歲”組中也具有統(tǒng)計學意義(P值分別為0.031、<0.001)。

3個年齡組之間的TST檢測接受率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=14.927,P<0.05),以5～14歲組為最高。詳見表3。

表3 各縣(區(qū))家庭內學生密切接觸者感染檢測實施狀況

三、家庭內學生密切接觸者的結核感染狀況

接受TST檢測的633名家庭內學生密切接觸者中,94例感染結核分枝桿菌,總體感染率為14.85%,宜都市感染率最高(33.33%),彭水苗族土家族自治縣最低(6.06%);總體TST檢測強陽性率為5.06%(95%CI:3.30%～6.81%),宜都市最高(10.71%),寶應縣最低(0.00%),各縣(區(qū))的總體感染率和強陽性率的差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=35.800,P<0.001;Fisher確切概率法,P=0.029)。詳見表4。

表4 各縣(區(qū))家庭內學生密切接觸者結核感染狀況

四、家庭內學生密切接觸者結核感染的相關因素分析

單因素分析顯示,≥15歲年齡組、就讀于高中及大學的學生、住在宜都市、指示病例診斷延遲的家庭內學生密切接觸者感染率較高,差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。

將家庭內學生密切接觸者的性別、年齡及單因素分析中P<0.05的因素納入多因素logistic回歸分析。結果顯示,在調整混雜因素后,指示病例診斷延遲的家庭內學生密切接觸者的感染率高于指示病例無診斷延遲的家庭內學生密切接觸者,其相對危險度為1.586(P=0.042)。詳見表5。

表5 家庭內學生密切接觸者結核分枝桿菌感染率及影響因素分析

討 論

本研究通過對活動性肺結核患者家庭內在當地上學的密切接觸者進行TST檢測,獲得了結核分枝桿菌感染率,結果提示,家庭內學生密切接觸者具有一定的結核感染風險,如未及時發(fā)現和干預,可能引起當地學校發(fā)生結核病疫情。

目前,針對肺結核患者家庭內密切接觸者中的學生群體開展的研究較少,但已有研究結果均高于本研究。2016—2017年在武漢市開展了一項65歲及以上老年結核病患者對學生密切接觸者感染風險的研究[9],獲得的學生密切接觸者強陽性率為25.36%,高于本研究65歲及以上指示病例學生密切接觸者的強陽性率;這可能與研究對象年齡不同有關,有研究顯示,學生接觸者發(fā)生結核感染的風險隨年齡增加而升高,該研究中15～25歲學生占總數的96.17%[12],而本研究中≥15歲家庭內學生密切接觸者僅占16.18%。在另一項對涂陽肺結核患者家庭密切接觸兒童感染發(fā)病的隊列研究中,研究者于1999—2003年納入0～14歲與涂陽肺結核患者密切接觸的兒童,采用PPD進行TST檢測,獲得其感染率為63.6%[13],同樣高于本研究。這可能與納入的研究對象和研究開展時間有關。本研究中的指示病例包含了病原學陽性和病原學陰性患者,而已有研究顯示涂陽患者的密切接觸者感染風險高于涂陰患者[12]。另外,該研究的研究對象納入時間比本研究早約20年,而我國的結核病疫情在此期間大幅下降[14-15]。

與部分學校結核病疫情處置中活動性肺結核患者密切接觸者的感染情況相比,本研究中的家庭內學生密切接觸者的結核感染率高于福建省[12],但低于重慶和江蘇[16-17]。在重慶市的一起寄宿制初中肺結核聚集性疫情調查中發(fā)現,學生患者從出現肺結核可疑癥狀至確診休學期間間隔2個月,且一直在學校上課并在宿舍居住,其所在班級學生密切接觸者潛伏感染率為61.82%[16]。2015—2018年在北京市60所學校開展的調查發(fā)現,肺結核患者的密切接觸者TST陽性率為36.16%,強陽性率為11.08%,TST陽性率隨著學齡階段升高而遞增[18]。江蘇省蘇州市發(fā)生的11起學校結核病聚集性疫情中,密切接觸者TST強陽性率也達到39.51%[17]。學校結核病疫情的密切接觸者結核感染風險高于本研究的家庭內學生密切接觸者,學生肺結核患者就診延遲現象較為嚴重[19],加之學校人員密集、接觸頻繁,造成結核病在校內的患者密切接觸者中迅速傳播;而本研究中,指示病例診斷延遲情況與學生患者相比相對較輕,可能與本研究中較低的感染率有關。

既往研究表明,來自高疫情地區(qū)的學生TST檢測陽性率也較高[20],但本研究的結果并不相同。2021年,云南、江蘇和湖北省的學生肺結核報告發(fā)病率低于重慶市[21],彭水苗族土家族自治縣位于渝東南地區(qū),是重慶市的結核病高疫情地區(qū)[22],而該縣家庭內學生密切接觸者的感染率在5個研究現場中為最低,其原因還有待于進一步調查。但筆者通過回顧性調查進一步發(fā)現,彭水苗族土家族自治縣面積大,許多密切接觸者距離結核病防治所距離遠、交通不便,未按要求進行二次TST檢測的家庭內學生密切接觸者較多,可能因窗口期造成檢測結果假陰性,從而低估彭水苗族土家族自治縣的感染率。本研究中昭陽區(qū)的家庭內學生密切接觸者感染率位于這5個研究現場的中間水平,而云南省學生肺結核報告發(fā)病率在本研究涉及的4個省中僅次于重慶市[21],這可能與昭陽區(qū)的篩查接受率較低有關,絕大多數未接受TST檢測的家庭內學生密切接觸者分布在昭陽區(qū)。盡管本研究所獲得的家庭內學生密切接觸者的感染率與當地的本底疫情并不完全一致,但研究結果提示,無論本底疫情的高低,家庭內學生密切接觸者的感染風險都較高。

已有研究發(fā)現,指示病例為病原學陽性患者、女性、患者診斷延遲等均可使密切接觸者的感染風險升高。病原學陽性患者密切接觸者的結核感染風險高于病原學陰性患者,與陽性患者的排菌量較高有關[12, 23];女性學生密切接觸者感染風險高于男性,可能是因為女性學生在教室學習的時間更久,與患者接觸時間也更久[12];診斷延誤造成傳染源向外排菌時間延長,尤其是在冬春季,環(huán)境通風不良,更易使其接觸者的感染風險升高[24]。本研究同樣發(fā)現指示病例診斷延誤的家庭內學生密切接觸者的結核感染風險高于指示病例無診斷延遲者。但與既往研究不同的是,盡管病原學陽性患者的家庭內學生密切接觸者的感染率略高于病原學陰性患者的家庭內學生密切接觸者,但差異無統(tǒng)計學意義,病原學陰性患者家庭內學生密切接觸者中較高的結核感染率也提示,在開展肺結核患者接觸者篩查時,不能忽略病原學陰性患者的密切接觸者。

本研究存在一定的局限性。首先,研究的樣本量偏少,盡管已將研究時期內研究現場的活動性肺結核患者的全部家庭內學生密切接觸者納入,但人數仍然有限,這可能是造成指示病例病原學檢測結果、診斷延遲等因素對學生感染率的影響差異無統(tǒng)計學意義的重要原因。其次,沒有收集家庭內學生密切接觸者與指示病例的接觸時間、接觸頻度、接觸場所的通風情況等信息,不能分析密切接觸者與指示病例接觸情況對感染的影響。第三,未收集研究同時期的家庭內學生密切接觸者所在學校有無活動性肺結核患者,無法確定學生感染的來源是否為其家庭內的活動性肺結核患者。

根據《中國學校結核病防控指南(2020年版)》[6],當學校內出現活動性肺結核患者時需要對其接觸者開展篩查,并動員結核分枝桿菌潛伏感染者接受預防性治療,但對于在家庭內接觸了活動性肺結核患者的學生并無相關的篩查要求。本研究證實了學生在其家庭中可能感染的風險,其感染率高于部分地區(qū)學校疫情處置中所獲得的密切接觸者感染率,提示應密切關注活動性肺結核患者的家庭內學生密切接觸者。無論是在高疫情或低疫情地區(qū),應在發(fā)現肺結核患者后,及時對包括學生在內的密切接觸者開展篩查,尤其要關注有診斷延遲的結核病患者的家庭成員。本研究中較高的檢測接受率也提示,在實際工作中對活動性肺結核患者家庭內學生密切接觸者開展篩查具有可行性。

志謝感謝重慶市結核病防治所、重慶市彭水苗族土家族自治縣結核病防治所、江蘇省疾病預防控制中心慢性傳染病防制所、江蘇省揚州市疾病預防控制中心、江蘇省寶應縣疾病預防控制中心、江蘇省蘇州市疾病預防控制中心、江蘇省張家港市疾病預防控制中心、云南省疾病預防控制中心、云南省昭通市疾病預防控制中心、云南省昭陽區(qū)疾病預防控制中心、湖北省疾病預防控制中心、湖北省宜昌市疾病預防控制中心和湖北省宜都市疾病預防控制中心在本研究的現場實施、數據收集和質量控制等各環(huán)節(jié)的貢獻(排名不分先后)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻徐晨怡:采集數據、分析/解釋數據、起草文章、統(tǒng)計分析;陳卉:醞釀和設計實驗、實施研究、采集數據、對文章的知識性內容作批評性審閱、指導;鐘吉元、丁曉艷、楊蕊和徐向超:實施研究、采集數據;張燦有:對文章的知識性內容作批評性審閱、統(tǒng)計分析;成君:醞釀和設計實驗、實施研究、分析/解釋數據、起草文章、對文章的知識性內容作批評性審閱、獲取研究經費、行政/技術或材料支持、指導;李濤:分析/解釋數據、對文章的知識性內容作批評性審閱、統(tǒng)計分析