地佐辛復(fù)合全身麻醉對老年患者趨化因子CXC配體8信使核糖核酸、微小核糖核酸-124-3p、微小核糖核酸-143-3p表達(dá)水平影響

肖 灑, 何龍希, 崔容海, 張 劍, 楊 林

四川大學(xué)華西醫(yī)院 臨床藥學(xué)部(藥劑科),四川 成都 610041

在全身麻醉手術(shù)中,老年患者因身體機(jī)能下降,對麻醉藥的敏感性增強(qiáng)且代謝速率降低,進(jìn)而影響血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,不利于術(shù)中有效控制血壓,導(dǎo)致術(shù)后蘇醒時(shí)間增加,并產(chǎn)生多種并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者術(shù)后康復(fù)[1-3]。在常規(guī)全身麻醉方案的基礎(chǔ)上調(diào)整用藥方案以降低麻醉帶來的風(fēng)險(xiǎn)成為了臨床麻醉的研究熱點(diǎn)[4]。地佐辛是一種新型的阿片類鎮(zhèn)痛藥物,鎮(zhèn)痛效果較好,且對嗆咳反射具有控制作用,在麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛中被廣泛使用,但其預(yù)防性應(yīng)用在全身麻醉老年患者中的臨床效果尚未完全明確[5]。本研究旨在探討地佐辛復(fù)合全身麻醉對老年患者趨化因子CXC配體8(chemokine CXC ligand 8,CXCL8)信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid,mRNA)、微小核糖核酸-124-3p(micro ribonucleic acid-124-3p,miR-124-3p)、微小核糖核酸-143-3p(micro ribonucleic acid-143-3p,miR-143-3p)表達(dá)水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取四川大學(xué)華西醫(yī)院自2020年5月至2023年5月收治的498例老年全身麻醉患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):符合全身麻醉的適應(yīng)證和手術(shù)指征;年齡>60歲;凝血功能正常;肝腎功能正常;無語言障礙和聽力障礙。排除標(biāo)準(zhǔn):合并慢性疼痛;術(shù)前存在認(rèn)知功能障礙;既往有哮喘病史;合并其他精神或神經(jīng)疾病;合并惡性腫瘤;麻醉藥物過敏;存在免疫功能缺陷;術(shù)前存在高血壓;近1個(gè)月內(nèi)使用過抗菌藥物;長期服用激素類藥物;酗酒;合并嚴(yán)重感染性疾病。將患者隨機(jī)分入常規(guī)組和地佐辛組,每組各249例。常規(guī)組中,男性120例,女性129例;年齡61～82歲,平均年齡(68.79±2.11)歲;美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級[6]Ⅰ級104例,Ⅱ級145例;體質(zhì)量指數(shù)18～27 kg/m2,平均體質(zhì)量指數(shù)(22.02±1.25)kg/m2。地佐辛組中,男性113例,女性136例;年齡60～83歲,平均年齡(69.16±2.23)歲;ASA分級Ⅰ級98例,Ⅱ級151例;體質(zhì)量指數(shù)18～28 kg/m2,平均體質(zhì)量指數(shù)(21.95±1.27)kg/m2。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性?；颊呒捌浼覍倬炇鹬橥鈺１狙芯拷?jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 麻醉方法 兩組患者均于術(shù)前進(jìn)行常規(guī)的生命體征監(jiān)測和檢查,麻醉前禁食8 h,禁水2 h。進(jìn)入手術(shù)室后建立外周靜脈通路,另外,對患者進(jìn)行心電圖、血壓、心率、血氧飽和度監(jiān)測,儀器為PDJ-5000型多參數(shù)監(jiān)護(hù)儀(南京普澳醫(yī)療設(shè)備有限公司)。按次序靜脈注射0.02 mg/kg咪達(dá)唑侖注射液(國藥準(zhǔn)字H20113433,江蘇九旭藥業(yè)有限公司,1 ml∶5 mg)、0.50 μg/kg枸櫞酸舒芬太尼注射液(國藥準(zhǔn)字H20203652,江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,5 ml∶250 μg)、0.20 mg/kg苯磺順阿曲庫銨注射液(國藥準(zhǔn)字H20213438,杭州澳亞生物技術(shù)股份有限公司,5 ml∶10 mg)及2.00 mg/kg丙泊酚乳狀注射液(國藥準(zhǔn)字H20143369,廣東嘉博制藥有限公司,50 ml∶1 g)進(jìn)行麻醉誘導(dǎo),當(dāng)患者達(dá)到插管條件后進(jìn)行氣管內(nèi)插管,并連接麻醉機(jī)。術(shù)中麻醉維持采用0.15～0.25 μg/(kg·min)瑞芬太尼和3.00～6.00 mg/(kg·h)丙泊酚,5.00 mg順阿曲庫間斷靜脈注射維持患者的肌松效果。常規(guī)組患者在麻醉誘導(dǎo)前給予0.07 mg/kg的0.9%氯化鈉注射液(國藥準(zhǔn)字H35020612,福建太平洋制藥有限公司,100.0 ml:0.9 g);地佐辛組患者在麻醉誘導(dǎo)前給予地佐辛注射液(國藥準(zhǔn)字H20227055,南京優(yōu)科制藥有限公司,1 ml:10 mg)靜脈注射,注入劑量為0.07 mg/kg。手術(shù)期間采用EKD-1001型腦電雙頻指數(shù)監(jiān)護(hù)儀(貴州恩科達(dá)醫(yī)療科技有限公司)檢測患者的麻醉深度,確保腦電雙頻指數(shù)范圍在40～60,并結(jié)合數(shù)值結(jié)果調(diào)整患者的麻醉藥物輸注速度。隨訪至術(shù)后1 d。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者麻醉誘導(dǎo)和麻醉蘇醒的相關(guān)指標(biāo);同時(shí),比較兩組患者術(shù)前和術(shù)后1 d的CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p表達(dá)水平,以及疼痛和認(rèn)知功能相關(guān)指標(biāo)。CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p表達(dá)水平:采集患者靜脈血2 ml,對血液標(biāo)本進(jìn)行離心處理(3 000 r/min,10 min)后取血清,通過Trizol提取試劑盒(美國賽默飛世爾科技公司)提取總核糖核酸,溶于20 μl焦碳酸二乙水,進(jìn)行核糖核酸濃度檢測,檢測合格再取模板核糖核酸(1.5 μg),通過核糖核酸逆轉(zhuǎn)錄試劑盒(上海晶抗生物有限公司)進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄,生成雙鏈的互補(bǔ)脫氧核糖核苷酸,在LightCycler 480實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)儀(羅氏公司)中檢測CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p水平,以Primer Express軟件設(shè)計(jì)特異性引物和探針,其中,CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p、內(nèi)參序列正向分別為5′-CTTTGTCCATTCCCACTTCTGCA-3′、5′-TCTTTAAGGCACGC GGTG-3′、5′-CTGGCGTTGAGATGAAGCAC-3′、5′-TCCCTAACGGTTGCCTTTGTAT-3′,反向分別為5′-ACCACAGTCCATGCCATCAC-3′、5′-TATGGTTTGACGACTGTGTGAT-3′、5′-CAGAGCAGGGTCCGAGGTA-3′、5′-TCCACCACCCTGTTGCTGTA-3′,反應(yīng)條件為95℃維持30 s、95℃維持5 s、60℃維持30 s,反應(yīng)40個(gè)循環(huán),采用2-ΔΔCT對CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p表達(dá)水平進(jìn)行定量計(jì)算。采用視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS)[7]評分評估疼痛水平,VAS評分與疼痛程度呈正比。采用簡易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination,MMSE)[8]評分、中文版蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment scale,MOCA)[9]評分評估認(rèn)知功能,MMSE評分、MOCA評分越高,患者認(rèn)知功能越好。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者麻醉誘導(dǎo)相關(guān)指標(biāo)比較 兩組患者氣管插管后1 min的收縮壓、心率均高于麻醉誘導(dǎo)前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者麻醉誘導(dǎo)相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 兩組患者麻醉蘇醒相關(guān)指標(biāo)比較 與常規(guī)組比較,地佐辛組蘇醒期躁動(dòng)和嗆咳的發(fā)生率更低,蘇醒時(shí)間和拔管時(shí)間更短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者麻醉蘇醒相關(guān)指標(biāo)比較/例(百分率/%)

2.3 兩組患者術(shù)前和術(shù)后1 d CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p表達(dá)水平比較 與術(shù)前比較,兩組患者術(shù)后1 d的CXCL8 mRNA、miR-143-3p水平升高,miR-124-3p水平降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。地佐辛組術(shù)后1 d的CXCL8 mRNA、miR-143-3p水平低于常規(guī)組,miR-124-3p水平高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者術(shù)前和術(shù)后1 d CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p表達(dá)水平比較

2.4 兩組患者術(shù)前和術(shù)后1 d疼痛和認(rèn)知功能相關(guān)指標(biāo)比較 與術(shù)前比較,兩組患者術(shù)后1 d的VAS評分升高,MMSE評分、MOCA評分降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。地佐辛組術(shù)后1 d的VAS評分低于常規(guī)組,MMSE評分、MOCA評分高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者術(shù)前和術(shù)后1 d疼痛和認(rèn)知功能相關(guān)指標(biāo)比較分)

3 討論

在全身麻醉過程中,麻醉藥物應(yīng)用方法及劑量、氣管導(dǎo)管刺激、手術(shù)創(chuàng)傷、疼痛、心理應(yīng)激等均可導(dǎo)致老年患者發(fā)生多種不良反應(yīng),可表現(xiàn)為肢體活動(dòng)障礙、認(rèn)知功能下降等,還會(huì)出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、血壓升高、心率加快等情況[10]。有研究報(bào)道,患者在全身麻醉時(shí)發(fā)生嗆咳的概率為2%～65%,可能導(dǎo)致胸內(nèi)壓及顱內(nèi)壓升高,進(jìn)而對患者產(chǎn)生不良后果[11]。

地佐辛在麻醉誘導(dǎo)階段被加入,對μ受體既有激動(dòng)作用,又有拮抗作用,具有表觀分布容積較大、吸收較快、對δ受體活性很弱、消除半衰期較長等特點(diǎn),其通過作用于支氣管的受體,抑制其他麻醉藥物對氣管平滑肌產(chǎn)生的收縮效應(yīng),降低蘇醒期躁動(dòng)和嗆咳的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。地佐辛不僅可以抵消常規(guī)全身麻醉藥物中瑞芬太尼引起的痛覺敏感,還可激動(dòng)k受體,治療劑量很少產(chǎn)生煩躁不安以及焦慮等不適感,有效抑制傷害性刺激的傳入,來抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性,從而減輕術(shù)后疼痛,緩解患者躁動(dòng)的產(chǎn)生,提高麻醉蘇醒質(zhì)量[14-15]。本研究結(jié)果顯示:兩組患者氣管插管后1 min的收縮壓、心率均高于麻醉誘導(dǎo)前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與常規(guī)組比較,地佐辛組蘇醒期躁動(dòng)和嗆咳的發(fā)生率更低,蘇醒時(shí)間和拔管時(shí)間更短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示,地佐辛復(fù)合全身麻醉不會(huì)影響老年患者的麻醉誘導(dǎo)相關(guān)指標(biāo),但會(huì)改善麻醉蘇醒相關(guān)指標(biāo)。

微小核糖核酸在機(jī)體中血液水平較為穩(wěn)定,可在細(xì)胞水平上調(diào)節(jié)各種復(fù)雜的分子生物學(xué)過程,能夠作為特定器官病變和病理特征的生物標(biāo)志物,全身麻醉狀態(tài)下,miR-143-3p的過表達(dá)通過靶向抑制其下游靶點(diǎn)LIM結(jié)構(gòu)域激酶1,增加神經(jīng)發(fā)育障礙,miR-124-3p可通過促進(jìn)神經(jīng)元特異性剪接調(diào)節(jié)基因表達(dá),抑制神經(jīng)元凋亡,CXCL8 mRNA則與腦神經(jīng)損傷程度密切相關(guān),不同的麻醉藥物方案對老年全身麻醉患者的腦氧代謝影響不同,所造成的患者腦神經(jīng)損傷程度、疼痛應(yīng)激、認(rèn)知功能損傷程度也不相同[16-17]。本研究結(jié)果顯示:與術(shù)前比較,兩組患者術(shù)后1 d的CXCL8 mRNA和miR-143-3p水平升高,miR-124-3p水平降低,VAS評分升高,MMSE和MOCA評分降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);地佐辛組術(shù)后1 d的CXCL8 mRNA和miR-143-3p水平低于常規(guī)組,miR-124-3p水平高于常規(guī)組,VAS評分低于常規(guī)組,MMSE和MOCA評分高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示,地佐辛復(fù)合全身麻醉能夠調(diào)節(jié)CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p表達(dá)水平,減輕疼痛,促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)。地佐辛可通過與去甲腎上腺素及5-羥色胺的轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合,避免其再攝取,防止外周和中樞敏感化,進(jìn)而緩解患者的疼痛感受[18];地佐辛還可降低腦組織異常電位活動(dòng),提高血清的銅-鋅超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶水平,減輕腦神經(jīng)細(xì)胞受到的損傷,控制神經(jīng)炎癥反應(yīng),降低CXCL8 mRNA、miR-143-3p表達(dá)水平,提高miR-124-3p表達(dá)水平,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,最終改善患者認(rèn)知功能[19-20]。

綜上所述,地佐辛復(fù)合全身麻醉不會(huì)影響老年患者的麻醉誘導(dǎo)相關(guān)指標(biāo),但會(huì)改善麻醉蘇醒相關(guān)指標(biāo),調(diào)節(jié)CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p表達(dá)水平,減輕疼痛,促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)。