2型糖尿病性白內障超聲乳化摘除術后干眼臨床研究新進展

吳雪蓉, 王金華

長江大學附屬荊州醫院 眼科,湖北 荊州 434020

白內障是一種致盲性眼病,超聲乳化聯合人工晶體植入術已經成為其主要手術方式[1]。隨著手術技術、手術設備及功能型人工晶體的使用,現代白內障治療已進入屈光性白內障手術時代。而白內障術后干眼會引起眼紅、異物感、視物模糊及視疲勞等癥狀,影響患者的視覺質量及滿意度,尤其是2型糖尿病性白內障患者,術后干眼的加重對視覺質量的影響更甚于非糖尿病性白內障患者[2],因此,白內障術后干眼也日益受到大家的重視。本文對糖尿病性白內障術后干眼的現狀、發病機制,以及治療的進展做一簡要綜述,以期提升糖尿病性白內障患者超聲乳化手術后干眼防治的水平,提高患者視覺質量和滿意度。

1 糖尿病性白內障術后干眼的發病現狀

糖尿病是以慢性高血糖為特征的全球高發的代謝性疾病,國際糖尿病聯盟報道,全球糖尿病患病人數從 2000年的1.51億上升到2019年的4.63億,其中,420萬人死于糖尿病[3]。有研究報道,糖尿病性白內障是糖尿病患者視力下降的重要原因之一,已成為糖尿病眼部并發癥中僅次于視網膜病變的第二大眼病,糖尿病患者與非糖尿病患者比較,白內障發生更早、發展更快,發生率約為非糖尿病患者的2～4倍[4]。

白內障手術后干眼發生率為9.2%～72.6%,大部分患者能夠在3～6個月內緩解,但仍約有20%的患者恢復慢,少數術前患干眼或術后干眼嚴重者,若未及時治療,干眼可能會持續存在,甚至造成不可逆性損傷[5]。有研究報道,糖尿病患者中干眼癥的發病率約為52.8%,該發病率與患者年齡、病程、血糖控制情況以及是否存在糖尿病性視網膜病變有一定相關性[6]。

有研究報道,與老年性白內障患者比較,糖尿病性白內障術后具有淚液分泌量恢復時間延長,淚液脂質層和黏蛋白層恢復慢的特點,尤其在術后1個月,更易出現切口愈合不良[7]。因此,糖尿病性白內障術后干眼已經成為影響患者術后視覺質量恢復水平的重要因素。

2 糖尿病性白內障術后干眼的發病機制

2.1 眼表炎癥反應 正常情況下,眼表通過角膜和結膜上皮分泌多種生物化學復合物以及眼表的常駐淋巴細胞、T細胞來共同抑制炎癥、組織病原微生物的入侵,維持自身的免疫穩態。當環境、感染等因素造成眼表免疫穩態破壞時,可誘導眼表分泌炎癥因子激活NK細胞,進一步激活特異性免疫炎癥反應[8]。這些眼表炎癥因子還可以通過促進APCs的活化和成熟,促使CD4+T細胞啟動特異性免疫反應,誘導上皮細胞凋亡、杯狀細胞密度降低、黏蛋白改變以及鱗狀上皮化生,眼表穩態破壞,使眼表持續處于慢性炎癥狀態,形成惡性循環,促進干眼的發展[9]。

糖尿病患者的高血糖會通過糖基化(advanced glycation end,AGE)途徑、多元醇代謝途徑和蛋白激酶C(protein kinase,PKC)途徑引起氧化應激反應參與糖尿病相關干眼的發生。(1)AGE途徑:AGE是在非酶促條件下,蛋白、脂類及核酸通過異常代謝形成的終末不可逆聚合物。糖尿病患者的高血糖導致AGE在角膜組織中異常堆積,AGE通過產生過多的活性氧(reactive oxygen species,ROS)誘導氧化應激的發生,導致角膜上皮損傷愈合延遲和神經再生受損[10]。(2)多元醇代謝途徑:該途徑作為葡萄糖代謝的次要途徑,產生的山梨醇不易通過細胞膜,會導致細胞內滲透壓升高,細胞水腫,代謝功能受損[11];其次,多元醇代謝會消耗大量的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate,NADPH),NADPH的降低不僅會使組織抗氧化能力減弱,還會降低NO的合成,影響血管舒張功能,導致角膜組織缺血缺氧的發生;再次,多元醇途徑產生的果糖被磷酸化產生兩種糖基化劑,導致AGE的產生,進一步促進氧化應激的發生。(3)PKC途徑:PKC的激活會產生大量的ROS,導致谷胱甘肽被消耗和破壞,使其氧化,糖尿病患者的高血糖不僅會增加活性氧的濃度,還會激活PKC,且AGE途徑和多元醇途徑也會激活PKC途徑產生大量的ROS,加重氧化應激反應,促進干眼的發生[12]。

除了高血糖會引發眼表炎癥反應外,白內障超聲乳化術中超聲能量的灼傷、灌注液的沖洗、手術操作等因素,也會促進類炎性反應的發展,造成淚膜穩定性下降[13]。

2.2 淚液高滲透壓 淚液滲透壓是淚液動力學的一個指標,代表了淚液產生、蒸發、排出和吸收的平衡值,其高低主要由淚膜水相的電解質決定。因此,淚液中水液生成減少、蒸發過強、涂布不均或因清除延緩而使淚液中鈉離子潴留等因素,均可導致淚液滲透壓升高[14]。

淚液滲透壓的升高作為干眼發生與發展過程中的核心機制,常與眼表炎癥反應相互作用,并能加重其損害程度。當淚液滲透壓升高時,可促進角膜上皮細胞的脂質過氧化物、毒性產物、氧化損傷標志物等顯著增加,抗氧化酶、超氧化物歧化酶-1等水平下調,促進氧化應激對細胞的損傷。淚液高滲可激活多種炎癥因子來介導細胞死亡和凋亡,以及誘導角膜內皮細胞角化;可誘導自噬相關基因表達增加,導致細胞不可逆性損傷,誘導細胞凋亡、壞死;可造成眼瞼壓力向眼表的機械傳導緩沖受損,角膜上皮內穩態失調,上皮內的P物質激活,引起疼痛和不適[15]。

淚液滲透壓在糖尿病患者中會升高,尤其在血糖控制不佳以及長期患有糖尿病患者中更為突出。糖尿病患者淚腺微血管損傷、角膜神經病變導致淚液分泌量減少,高血糖導致淚液中葡萄糖含量升高、蛋白質異于常人。淚液總量的減少和淚液成分的異常最終導致淚液滲透壓升高。

2.3 淚膜穩定性下降 淚膜是主要用于維持眼表微環境的一層動態薄膜。淚膜的穩態主要依賴于淚液動力學和淚膜各層的質量和數量。全身系統性疾病、感染、衰老等內源性和眼表手術、外傷等外源性因素,均可通過破壞淚膜各層的數量和質量,使淚膜穩定性下降[16]。

糖尿病患者瞼板腺管壁增厚,腺泡萎縮,腺體密度降低,炎細胞浸潤,纖維組織增生,腺管開口狹窄、閉塞、纖維化,導致瞼板腺脂質的分泌下降;高血脂誘導淚腺腺泡細胞凋亡,淚液分泌量減少,水液層結構被破壞;高血糖導致自主神經病變、交感和副交感神經支配障礙會損傷淚腺微血管和結膜杯狀細胞,使黏蛋白和淚液分泌量下調。最終使淚膜的穩定性破壞,促使干眼發生[17]。

白內障手術切口也會導致淚膜穩定性下降。角膜和結膜上皮細胞被微絨毛覆蓋,微絨毛上有一層絲狀細胞被糖萼,糖萼通過弱化學作用將黏液與免疫球蛋白結合在一起,形成了具有保護眼表的淚液、黏液、免疫球蛋白復合體。角結膜表面微絨毛的收縮可擴展淚膜保持其均勻的厚度,對正常視力的維持至關重要。白內障角結膜切口損傷角結膜上皮細胞和杯狀細胞,破壞微絨毛結構,使淚膜穩定性下降[18]。

有研究發現,白內障術前沖洗結膜囊的聚維酮碘濃度>0.1%,術中使用眼表麻醉劑、大量液體沖洗眼,滴眼液中的防腐劑苯扎氯銨,手術顯微鏡的光損傷、術前干眼、術前瞼板腺功能障礙、術中角膜暴露時間過長等,均可使淚液分泌量減少、淚膜穩定性下降[19]。

2.4 角膜神經病變 角膜豐富的神經纖維可以感受痛覺、熱覺、冷覺、機械刺激和化學刺激,來調節杯狀細胞、淚腺和瞼板腺的功能,使淚液的量維持正常,角膜趨于穩態[20]。當角膜上皮受到機械性或炎性損傷時,角膜上皮神經異常增生失去正常神經功能,抑制淚液反射弧的反饋機制使淚液分泌減少,從而形成神經信號阻斷的惡性循環。有研究發現,干眼患者角膜上皮神經的改變與干眼的嚴重程度密切相關,干眼早期神經密度輕度增加,但其神經分支、彎曲度明顯增加;中度干眼患者的神經纖維的密度略有下降,但分支數量仍較多,彎曲度下降;重度干眼患者的神經密度顯著降低,呈節段狀或短棒狀,分支數量及彎曲度隨之降低[21]。

糖尿病高血糖不僅可以導致角膜神經解剖結構改變,還影響其功能發揮。角膜神經解剖結構改變:糖尿病患者角膜神經纖維密度降低、長度減少、迂曲度明顯增加,纖維分支點密度降低、分支減少,纖維中線粒體、糖原顆粒、囊泡復合體密度降低、角膜樹突狀細胞增殖,加重角膜炎癥反應。角膜神經功能改變:糖尿病患者角膜神經纖維束迂曲程度較重,三叉神經的感覺神經末梢受損,導致角膜敏感度下降,角膜知覺減退,角膜神經傳導速度減慢,受角膜神經反射調控的反射性淚液分泌減少,造成瞬目頻率減少,淚液蒸發量增強,干眼癥狀加重[20]。

白內障透明角膜切口可直接使角膜神經橫斷,降低角膜敏感性,造成角膜知覺減退,反射性淚液分泌減少,瞬目頻率降低,眼表暴露時間過長、瞼板腺脂質排放減少,淚液蒸發過快過強,干眼加重,且角膜神經一旦損傷,其修復過程十分緩慢[22]。

3 2型糖尿病性白內障術后干眼的治療方式

3.1 圍術期加強眼表的保護 (1)選擇較小的手術切口,盡量避免選擇顳側或鼻側透明角膜切口;(2)術前充分做好手術準備,減少術中不必要的等待,適當降低手術顯微鏡的燈光強度或使用顯微鏡濾光片保護眼表,并在保證手術安全性的前提下盡量縮短手術時間。此外,術中應注意輕柔操作,減輕對眼表組織的機械性損傷;(3)開瞼器撐開眼瞼后,使用灌注液輕柔沖洗眼表或使用專門的眼表保護劑,讓術中眼表保持濕潤;(4)表面麻醉滴眼液應在手術開始前10 min內適時使用,且在保證藥物效果的前提下,減少各種滴眼液的使用頻率和時間[23]。

3.2 眼部非藥物治療 (1)增加周圍環境濕度,或使用濕房鏡,增加眼部周圍環境濕度,避免長時間使用手機、電腦等電子產品等可有效減少淚液蒸發、提高淚膜穩定性。(2)有瞼板腺功能障礙的患者,除了局部熱敷、按摩外,還可以采用強脈沖光療法,不僅可以通過光熱作用封閉瞼板腺擴張的毛細血管,緩解腺體及周圍組織的炎癥反應,還可以通過熱輻射效應,疏通瞼板腺導管,恢復并改善患者瞬目時排泄瞼脂的能力[24]。(3)對于較頑固的術后干眼,可使用淚小點栓塞或封閉。有研究表明,使用淚小點栓塞術可以明顯改善干眼患者的臨床癥狀,增加其眼表淚液量,改善淚膜穩定性,尤其適用于視頻終端頑固性干眼[25]。(4)LipiFlow干眼治療儀兼具有瞼板腺按摩、42.5℃恒溫加熱功能,一次治療可以改善干眼癥狀長達3個月以上。

3.3 眼部藥物治療 有研究報道,自體血清和小牛血去蛋白提取物眼部制劑含有各種生物活性成分,其作用為促進眼表上皮修復,改善眼表微環境,尤其小牛血去蛋白提取物眼用凝膠能增加患者淚膜脂質層厚度,對菌落分解酯酶的產生進行抑制,從而減少瞼板腺分解產物,增強患者淚腺功能,提高瞼板腺管通暢率,對于伴有眼表上皮損傷及角膜神經痛等多因素中、重度干眼的患者治療效果顯著[26]。

此外,環孢素作為非甾體免疫調節抗炎藥,已被局部應用于干眼癥患者的治療藥物中,是干燥性角結膜炎治療的一個重大進展。0.05%的環孢素不僅可通過控制干眼患者眼部炎癥,增加眼表對感覺刺激的敏感性,使淚液反射性分泌增加,還可減輕干眼患者瞼板腺的炎癥,促進瞼板腺功能的恢復,改善淚膜脂質的質量,促進淚膜更趨于穩定,緩解患者眼部干澀、異物感等不適[27]。但目前廣泛應用的環孢素滴眼液會導致部分患者出現眼部燒灼感、異物感,對眼組織的滲透性有限。因此,近年來隨著制劑技術的進步,研究發現了膠束納米顆粒環孢素制劑,此制劑不僅增加了環孢素在角膜深層和其他眼表組織的滲透性,還減少眼表刺激,每天兩次局部滴用1滴0.05%的膠束納米顆粒環孢素滴眼液,不僅效果優于普通環孢素滴眼液,而且局部不良反應較少[28]。

4 總結與展望

干眼是糖尿病并發性白內障術后最常見的并發癥之一,其主要發病機制包括眼表反應、淚液高滲透壓、淚膜穩定性下降和角膜上皮神經病變等,但目前仍有很多發病機制的研究尚未得到證實,尤其是角膜再生和恢復角膜神經調節等方面。此外,對于術后干眼的手術治療,如唾液腺移植、角膜神經移植、干細胞刺激法等術式臨床應用較少,缺乏對照研究,其有效性和安全性仍需要進一步探究。加強對糖尿病并發性白內障術后干眼的流行病學及機制研究,對有效防治干眼、提高手術安全性具有重要意義。