極晚發性家族性自身免疫性重癥肌無力2例*

穆春梅 況時祥 李 艷,3 郭 青 趙芝蘭 貴州中醫藥大學,貴州省貴陽市 55000; 貴州中醫藥大學第二附屬醫院; 3 澳門科技大學中醫藥質量研究國家重點實驗室/澳門醫藥衛生應用研究院

重癥肌無力(Myasthenia gravis,MG)為一種散發性自身免疫性疾病,是主要由抗AChR抗體介導的神經肌肉突觸傳遞障礙,導致全身肌肉無力和疲勞的一種罕見疾病。家族性自身免疫性重癥肌無力(Familial Autoimmune Myasthenia Gravis,FAMG)是MG的一種特殊類型,在三代祖先和兩代后代的血親中,至少有兩名自身免疫性MG患者的家系被稱為FAMG[1]。FAMG病例并不常見,占所有MG患者的不到5%,近幾十年,其發病率不斷增加,說明遺傳因素在重癥肌無力的發病中逐漸被研究者們所認識。由于早發性MG和晚發性MG之間的界限尚不明確,維森特等人將MG分為3個年齡亞組:早發性重癥肌無力 (Early-onset myasthenia gravis,EOMG)(發病年齡<50歲)、晚發性重癥肌無力 (Late-onset myasthenia gravis,LOMG)(發病年齡≥50歲和<65歲)和極晚發性重癥肌無力(Very late-onset myasthenia gravis,VLOMG) (發病年齡≥65歲)[2-3],本文仍然沿用該年齡分組標準,即兩個病例年齡均為65歲以上發病,故為極晚發性家族性自身免疫性重癥肌無力。通常家族性自身免疫性重癥肌無力病例具有類似的臨床癥狀和血清抗體陽性,所選擇2例患者臨床表現具有較大的異質性,且其中一人因胸腺增生行胸腺摘除術,可能與基因突變相關。

1 病例資料

1.1 病例1 患者女,79歲,于2017年10月因“反復左眼瞼下垂伴復視10+年,抬頸困難”入院,經神經系統檢查,左側眼肌、頸肌、四肢疲勞試驗(+),新斯的明試驗(+),QMGs評分14分,QOL評分3分,肌電圖示:雙面神經、右副神經低頻重復電刺激試驗陽性,血清抗體:抗AChR抗體:7.363nmol/L(放射免疫法,參考值:0.25～0.40nmol/L),抗MuSK、抗Titin、抗VGCC抗體均陰性。胸部CT示胸腺增生,后續行胸腺摘除術?；颊咭陨喜∈诽攸c,可明確診斷MG,患者既往“高血壓、胸腺摘除術、原發性甲狀腺功能減退癥”病史。予甲潑尼龍琥珀酸鈉(120mg)抑制免疫治療后序貫減量至40mg改口服,1周后患者病情好轉出院,之后長期口服小劑量序貫維持;同時加予免疫抑制劑他克莫司1mg Bid聯合免疫抑制治療,同時于補鈣、補鉀、護胃治療后癥狀得到明顯改善,目前美國重癥肌無力基金協會干預后狀態(MGFA-PIS)為:改善。

1.2 病例2 患者女,83 歲,系病例1姐姐,主因2022年7月因“四肢無力”入院,以雙上肢近端為甚,擰毛巾費力,行走困難,呈晨輕暮重,休息后緩解,勞累后加重,后患者就診于外院,行頭顱CT示“多發腔隙性腦梗死”,經治療后癥狀持續存在,未見緩解,于我科就診。經神經系統檢查、雙上肢疲勞試驗(+),輔助檢查:新斯的明試驗(+)、血清抗體:抗AChR抗體IgG 9.26nmol/L, 抗Titin抗體IgG陽性(1.98),抗MuSK、抗VGCC抗體均陰性。胸部CT未見異常。經上述檢查后明確診斷MG,患者既往“2型糖尿病、高血壓、冠心病、原發性甲狀腺功能減退癥、癥狀性癲癇”病史,予溴吡斯的明(180mg/d)對癥治療,予甲潑尼龍琥珀酸鈉120mg抑制免疫,后序貫減量至40mg時改口服,半個月后患者因病情好轉出院,后于門診規律隨診,逐漸減量甲潑尼龍至8mg長期維持。目前美國重癥肌無力基金協會干預后狀態(MGFA-PIS)為:改善。

2 討論

2.1 概述 FAMG是MG中一種特殊類型,在臨床中并不常見,所有MG患者中占比不到5%,發病年齡多為早發型,極晚發型在臨床中較為罕見[4]。血清抗體對MG的確診有重要的參考價值,直接參與MG的發病機制,大多數MG患者,無論是早發還是晚發,都有乙酰膽堿受體的循環抗體,而在其余的MG患者中,致病性自身抗體針對肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)或低密度脂蛋白受體相關蛋白4(LRP4),但是僅存在三個靶標并不意味著只有三個表位和三種自身抗體獨特型,它們可能只是在并發胸腺瘤患者中高患病率的疾病標志物[2],家族性重癥肌無力的臨床特征與散發型類似,常并存其他自身免疫性疾病(AD),在一項北美1 032例MG患者的回顧性研究中,58名(5.6%)報告了MG的家族史,說明遺傳因素在MG的發病中占據重要作用,并逐漸被更多的學者們關注到。本文同一家系兩姐妹均極晚發病,且抗體均為陽性,并存AD,說明MG在家族中發病并不是一個偶然的現象,遺傳因素可能起決定作用。

2.2 伴隨疾病 在伴隨疾病方面,有研究表示,胸腺瘤或胸腺增生多存在于年輕患者中,60歲或以上的患者多不存在胸腺異常,但是會產生其他的抗體,如抗Titin抗體[5],這與本文報道一致,但是對于這種抗體如何影響MG的發病還有待進一步的研究。此外,26.6%的患者和28.4%的家庭成員的歷史存在自身免疫疾病。Tamer 等報道了75例MG18名患者(24%)被確診為AD共存。這些AD包括自身免疫性甲狀腺病(AITD)(16%),類風濕關節炎(RA)(4%),系統性紅斑狼瘡(SLE)(2.6%)和Lambert-Eaton肌無力綜合征(1.3%)等[1,6]。其中,最常見的是AITD,并存疾病可使MG患者病情惡化,對治療反應差,使疾病管理復雜化。若臨床醫生忽略共病情況,未及早發現和干預,可能加重臨床負擔。

2.3 MG的遺傳性 與大多數自身免疫性疾病一樣,MG還具有復雜的遺傳性,近年來,國內外對MG的遺傳基因進行了大量研究,其基因缺陷涉及多個方面,包括 HLA-Ⅱ類分子的基因多態性、編碼乙酰膽堿受體 (AChR)各種肽鏈的基因、編碼與乙酰膽堿(ACh)釋放有關的蛋白的基因或編碼乙酰膽堿酯酶活性的基因等[7],目前HLA 作為人體免疫系統的重要遺傳基因組,其與MG的關聯已在不同人群中被描述,因此,極晚發性家族性MG的發生也極可能與某些HLA(人類白細胞抗原)等位基因有關。在MG與發病年齡研究了解到,我國北方漢族MG患者隊列中描述HLA DR B1*07等位基因在晚發性MG患者中的頻率增加,在尼斯研究中描述了晚發性MG與HLA-DRB1*04等位基因的關聯,挪威研究中描述了HLA-DRB1*15與晚發性MG有關,意大利相關研究描述了HLA-DQB1*05∶02和DRB1*16等位基因與VLOMG的關聯,日本隊列中,遲發型MG(≥50歲)患者的HLA-DR15明顯高于早發性MG[2,8]。通過以上的信息了解到,雖然這些等位基因如何影響晚發性MG發病的機制尚待闡明且與之發病關系最密切的基因尚無定論。但可以明確的是,MG的遺傳基因可能因發病年齡不同而存在差異。此外,對于具有FAMG患者,還需重點鑒別另一神經肌肉接頭傳遞障礙的遺傳性疾病—先天性重癥肌無力,FAMG與先天性肌無力綜合征(Congenital myasthenic syndrome,CMS)不同,CMS是一種非常罕見的遺傳性疾病,通常原因為乙酰膽堿受體的缺陷,影響神經肌肉接頭,導致不同嚴重程度的眼部、延髓和四肢肌肉無力,常出現在新生兒或兒童早期。其診斷基于臨床體征和癥狀、血清抗體陰性、復合肌肉動作電位(CMAP)下降的異常重復神經刺激測試[6,8]。但是它也可能出現在成年時期,因此,這與自身免疫性重癥肌無力的鑒別變得很困難,并且其臨床表現多與自身免疫性重癥肌無力相似,因此,臨床上極易誤診,但是該病對免疫抑制治療無反應。所以,這也提示對CMS的識別與血清陰性FAMG的區分對于優化治療和預防不必要的免疫抑制和手術都至關重要,并且當臨床癥狀不典型,卻具有家系特點的病例,及時的基因panel的檢測對于鑒別該兩者也具有重要意義,但是很遺憾,本文2例患者并未完善相關基因檢測,因此不了解其具體的致病基因。

2.4 治療與預后 MG是一種高度可治療的疾病,目前可通過皮質類固醇、硫唑嘌呤和霉酚酸酯等長期免疫抑制藥物、靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)和血漿置換等免疫調節進行高度治療[2,6]。并且胸腺切除術也被證明可以改善臨床結果,藥物緩解是常見的,目前預后良好,但是由于老年患者多存在糖尿病、骨質疏松、白內障等疾病,使用其他疾病藥物也會對神經肌肉接頭產生影響,且發病較晚的MG患者在發病時可能會出現危及生命的事件,因此,對于極晚發性MG應進行個性化治療。根據自身抗體模式、發病年齡、胸腺病理學和肌無力程度為基礎。治療包括癥狀和免疫抑制藥物、支持措施,甚至胸腺切除術[1,9],盡管在晚發型重癥肌無力患者中,胸腺切除術的臨床價值仍有待研究證實。如果診斷和治療得當,他們會在較少的免疫抑制劑的情況下取得良好的結果。本文中,2例患者首發癥狀不同,可能是由于高齡,抗體陽性、胸腺異常和合并自身免疫性疾病的差異,但是2例患者因為診療得當,所以預后良好,這也警示在臨床中,遇到類似患者需高度重視進一步相關檢查,鑒別此類疾病,要多詢問家族史,多豐富自身的臨床知識,并且對待此類疾病的治療,要精準用藥用量,謹慎制定治療方案,以免忽視潛在風險,從而錯過最佳診療時間,影響預后。

總之,FAMG雖然在臨床中并不常見,但是一種高度可治療的疾病,有許多有效的治療方法,但由于肌無力的波動性以及體征和癥狀與其他神經肌肉疾病的重疊,極易誤診,所以需要及時與其他相關疾病鑒別和治療,再者因老年患者多并存其他疾病,所以詢問病史也是至關重要,是及時且有效診療的重要環節,也是改善患者癥狀及提高其生活質量的關鍵所在。