單倍體造血干細胞移植治療兒童MLL-AF10融合基因陽性伴復雜核型急性髓系白血病1例報告并文獻復習*

何愛鳳 謝春紅 李天壽 韋 敏 龍興江 覃嬌鳳 劉 欣 謝祖林 黃錦雄

廣西柳州市人民醫院 1 血液內科 2 兒科 3 醫學檢驗科 545006

在兒童急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML) 中,MLL基因重排發生率文獻報道不一,總體而言,MLL基因重排發生率15%～20%;在MLL基因重排陽性AML中,MLL-AF10占16%～19%。AML伴MLL基因重排在兒童、嬰兒中更常見[1]。該類型疾病發病率低,且MLL基因重排的伙伴基因眾多。為進一步認識兒童MLL-AF10融合基因陽性AML的臨床特征,探討單倍體造血干細胞移植的療效及安全性,筆者回顧性分析采用“北京方案”治療1例兒童MLL-AF10融合基因陽性伴復雜核型AML的臨床診療情況,現予以報道并進行文獻復習。

1 病例資料

患兒男,11歲8個月,因“反復腹痛1個月余”于2021年2月16日入院。血常規:白細胞2.66×109/L,血紅蛋白78g/L,血小板207×109/L,外周血涂片:幼稚細胞占4%。骨髓形態學考慮AML-M5a骨髓象(原始、幼稚單核細胞占93.5%)。白血病細胞免疫分型:原始向單核延伸的分布區域可見異常細胞群體,約占有核細胞的86%,主要表達HLA-DR、CD4、CD15、CD33、CD38、CD56、CD64、CD123。CRLF2基因定量檢測:CRLF2低表達82.53%。WT基因定量檢測:WT1/ABL 10.029 7%。白血病融合基因篩查定性檢測:MLL/AF10融合基因陽性。FISH檢測:MLL分離探針陽性率71%。染色體:46XY,add(6)(p23),add(10)(p11.2),del(11)add(11)(p15)del(11)(q14),del(20)(q11)(20)。診斷:急性髓系白血病M5a型伴MLL/AF10融合基因陽性;復雜核型;預后不良。予1個療程SCCCG-AML-2020方案(NAE-AE)誘導化療(NAE-AE)化療(IDA 10mg/m2,d1～3,Ara-C 75mg/m2,q12h,d1～6、d11～13,VP 16 100mg/m2,d4～6、d12～14),達到完全緩解。此后,按SCCG-AML-2020高危方案進行2個療程鞏固治療(地西他濱20mg/m2,d1～5、阿糖胞苷2～2.5g/m2,q12h,d1～3、鹽酸伊達比星10mg/m2,d4～5。地西他濱20mg/m2,d1～5、阿糖胞苷2～2.5g/m2,q12h,d1～3、鹽酸伊達比星10mg/m2,d4～5),鞘內注射6次[按SCCCG-AML-2020方案(NAE-AE)治療,詳見文獻]。2021年6月27日,骨髓形態學完全緩解,MLL重排、MLL/AF10融合基因陰性,微小殘留病灶陰性,染色體正常核型。

2 移植方案

2.1 預處理方案 北京方案:Ara-C 4g/(m2·d),-10d,-9d;BU 0.8mg/(kg·6h),-8d,-7d,-6d;CTX 1.8g/(m2·d),-5d,-4d;Me-CCNU 250mg/m2, -3d;ATG 2.5mg/(kg·d),-5d,-4d,-3d,-2d[2]。

2.2 供者情況 患兒父親,年齡49歲;HLA-A、B、C、DRB1、DQB1、DPB 112個位點的高分辨配型6位點相合,ABO血型主要不合(B+供O+)。

2.3 回輸細胞數 回輸骨髓細胞數:單個核細胞數4.26×108/kg,CD34+細胞數3.78×106/kg。回輸外周血細胞數,單個核細胞數9.25×108/kg,CD34+細胞數3.58×106/kg。總回輸細胞數:存活單個核細胞數13.51×108/kg,存活CD34+細胞數7.36×106/kg。

2.4 預防GHVD方案 環孢素A注射液3mg/(kg·d),-9d開始用藥,持續靜滴;嗎替麥考酚酯0.5g,bid,d9開始使用直至+30d,+31d開始減量,+60d停藥;甲氨蝶呤針劑15mg/(m2·d),+1d,10mg/(m2·d),+3d、+6d、+11d[2]。

3 結果

截至2023年1月31日,為移植后546d。+11d中性粒細胞重建,移植+12d,血小板重建。2021年10月4日(+63d),出現顏面痤瘡樣皮疹,伴軀干皮膚瘙癢,將他克莫司谷濃度調整至5～10μg/ml,他克莫司軟膏外涂皮疹部位,癥狀緩解;+30d、+60d、+90d、+120d、+180d、+210d、+240d,骨髓形態學完全緩解,MRD陰性,MLL/AF10融合基因定性陰性。患兒已處于正常生活、學習狀態。

4 討論

混合系白血病(Mixed lineage leukemia,MLL)基因,也稱為賴氨酸特異性甲基轉移酶2A(Lysine-specific methyltransferase 2A,KMT2A)基因位于11號染色體長臂2區3帶(11q23),MLL基因重排在該基因斷裂點序列被伙伴基因所替代,形成融合基因,其轉錄的融合蛋白引起轉錄調控異常、誘導MLL下游目的基因如HOXA11、HOXA9、MEIS1等多個基因異常表達,或通過JAK/STAT信號通路影響造血細胞分化進程,導致發生白血病[3]。MLL基因重排[AML伴t(9;11)(p21.3;q23.3);MLLT3-KMT2A]因其獨特的生物學特性在2016年WHO髓系腫瘤修訂分類中,將AML伴t(9;11)(p21.3;q23.3);MLLT3-KMT2A作為獨立亞型列出(有重現性遺傳學異常的AML);2021年,ICC建議:骨髓原始細胞≥10%,伴t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3;或伴KMT2A其他類型重排[t(4;11)(q21.3;q23.3)/AFF1,t(6;11)(q27;q23.3)/AFDN,t(10;11)(p12.3;q23.3)/MLLT10,t(10;11)(q21.3;q23.3)/TET1,t(11;19)(q23.3;p13.1)/ELL,t(11;19)(q23.3;p13.3)/MLLT1],可診斷AML[4],降低了AML診斷標準,有利于開展臨床試驗,為臨床診療工作提供了新理念。

MLL基因重排陽性AML是一類異質性疾病,迄今,11q23/MLL基因重排所涉及的伙伴基因已達94種,已發生135種MLL基因重排,不同伙伴基因構成的各亞型之間的生物學特性、臨床表現存在較大異質性,其伙伴基因是影響患者預后的主要因素;文獻報告:t(4;11)(q21;q23.3)/KMT2A-MLLT2,t(6;11)(q27;q23)/KMT2A-MLLT4, t(10;11)(p12;q23)/KMT2A-AF10、t(10;11)(p11.2;q23)/KMT2A-ABI1,常規化療后有較高的緩解率,較易復發,預后不良;異基因造血干細胞移植治療可改善患者預后[5]。

MLL-AF10融合基因陽性作為MLL重排基因陽性AML中一個亞型,其臨床表現無特異性,男性多見,可表現為發熱、器官浸潤、出血等癥狀體征。王立娜等[6]報告:6例成人MLL-AF10融合基因陽性AML男性4例,初診時,4例患者白細胞計數低于10×109/L,FAB分型5例為M5,原始細胞免疫表型表達CD33和HLA-DR,白血病細胞免疫分型可見髓系細胞、單核細胞系統及干細胞系列抗原表達,本例患者臨床特點與文獻報告一致。由于HLA匹配的造血干細胞供者來源缺乏,影響了異基因造血干細胞移植技術臨床應用。鄭鳳美等[7]比較了高危AML患兒接受單倍體相合移植、同胞全相合移植的生存情況:3年總生存率:同胞全相合移植組為73.0%,單倍體相合移植組為74.6%(P=0.689);非復發死亡率分別為10.0%和10.6%(P=0.113),對于高危AML患兒,單倍體相合移植組治療可獲得與同胞全相合移植治療相似的DFS和OS,同時發現,對于預后不良AML,單倍體移植具有很好的移植物抗白血病(Graft versus leukemia,GVL)效應。因此,根據預后危險因素來選擇供體來源有助于改善兒童KMT2A重排AML的治療結果。本例患兒采用“北京方案”進行兒童高危型AML單倍體造血干細胞移植,患兒獲得快速造血重建,移植后1個月,經STR-PCR檢測證實獲得造血干細胞成功植入,未出現植入延遲或植入不良現象,未出現重度GVHD。移植之后1年6個月,療效評估CR,患兒生存質量高。移植前疾病狀態與移植療效密切相關,也是預測預后最重要的預測指標。本例患兒確診之后,經誘導化療,獲得CR,MRD陰性之后,采用北京方案進行單倍體移植,獲得長期持續緩解,不良反應小。因此,MLL-AF10融合基因陽性AML在獲得CR時,宜盡快進行異基因HSCT,對改善此類患者預后具有重要意義。

綜上所述,兒童MLL-AF10AML是MLL基因重排AML中的一個亞型,化療可獲得完全緩解,在CR1期,采用“北京方案”進行單倍體造血干細胞移植可以獲得長期持續緩解,不良反應小。在缺乏HLA全相合或無關供者時,采用“北京方案”進行單倍體造血干細胞移植是治療兒童預后不良AML的一種安全、有效的方法,但結果尚需大樣本、多中心、前瞻性臨床研究進一步驗證。