SIRT家族在鐵死亡介導心血管疾病發生發展中的作用機制研究進展

張白雪，王新鈺，李波

1 山東第二醫科大學臨床醫學院，山東濰坊 261000；2 淄博市中心醫院心內科；3 淄博市動脈粥樣硬化與血管鈣化重點實驗室

SIRT 家族（SIRT1-7）是一組煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴性的組蛋白去乙酰酶，在細胞生物學中起著多種重要作用，參與炎癥、代謝、氧化應激及細胞凋亡等許多生物過程，因此被認為是癌癥、心血管疾病、呼吸系統疾病等不同類型疾病的潛在治療靶點［1］。鐵死亡是一種新的細胞死亡模式，這種獨特的細胞死亡方式由鐵依賴性磷脂過氧化驅動，受氧化還原穩態、鐵處理、線粒體活性、脂質及糖的代謝等多種細胞代謝途徑以及與疾病相關的各種信號通路的調節。近期研究表明，鐵死亡與心肌損傷、心力衰竭、動脈粥樣硬化（AS）等心血管疾病的病理生理過程密切相關［2］。同時，SIRT 家族被發現可以通過介導多種靶基因來調控鐵死亡，是治療鐵死亡相關疾病的潛在靶標。然而SIRT 家族在鐵死亡介導的心血管疾病發生發展中的潛在作用機制中暫未完全明朗。現就SIRT 家族在鐵死亡介導心血管疾病中的作用機制進行綜述，旨在為心血管疾病靶向藥物的研發提供思路并為臨床治療提供新的方向。

1 SIRT家族在鐵死亡介導心肌損傷中的作用機制

阿霉素（DOX）是一種高效的抗腫瘤藥物，可抑制多種腫瘤的發展，但是其累積性及劑量依賴性所導致的心臟毒性可引發膿毒性心肌病，使其在臨床上的應用受到一定的限制［3］。膿毒癥是一種以多器官功能障礙為特征的嚴重全身炎癥反應綜合征，大約一半的膿毒癥患者會出現心肌損傷，使得膿毒癥的病死率顯著升高［4］。研究發現，DOX 引起的膿毒性心肌損傷與氧化應激、脂質過氧化、線粒體損傷和鐵離子積累有關，鐵死亡在其中發揮了重要作用［5］。WANG 等［6］在DOX 引起心肌損傷小鼠及心肌細胞中發現SIRT1 表達減少，并伴隨著心臟纖維化、氧化應激增加以及谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）表達降低；而敲低SIRT1可以減輕DOX 處理的心肌細胞中核因子2 相關因子2（Nrf2）的核移位，Nrf2 的下游基因Keap1 的表達在也在細胞質中表現出與Nrf2 相似的趨勢；同時Nrf2 表達的降低逆轉了DOX 在心肌細胞中誘導的氧化應激指標丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平。這提示敲低SIRT1 可能通過Nrf2/Keap1 信號通路加重DOX 引起的心肌損害。p66Shc是一種細胞內關鍵介質，可將氧化信號轉換為活性氧（ROS）。研究表明，上調SIRT1 可以減少心肌細胞中p66Shc的表達［7］，而敲除SIRT1 可增加p66Shc的表達，提示p66Shc是SIRT1 的一個潛在靶點［8］。另有研究發現，黃連素能夠通過SIRT1/p66Shc途徑改善DOX 引發的心肌損傷，提示SIRT1/p66Shc途徑可能是黃連素或其他心臟保護藥物的一個有吸引力的靶點，可用于預防或治療DOX 誘導的心肌損傷［9］。沙庫巴曲纈沙坦鈉是一種降壓藥物，可用于射血分數降低的慢性心力衰竭患者。研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉可通過激活AKT 信號通路增加SIRT3/SOD2 活性來減輕DOX 誘導的心肌損傷，提示其可能作為DOX 誘導心肌損傷的潛在治療藥物［10］。膜聯蛋白A1（ANXA1）是一種在人類組織和細胞中廣泛表達的糖皮質激素調節蛋白，能夠抑制炎癥反應及氧化損傷，被發現在心血管疾病中發揮保護作用。研究發現，ANXA1 可通過SIRT3 介導的p53 去乙酰化抑制鐵死亡誘導的心肌細胞死亡，從而緩解膿毒癥誘導的心肌損傷［11］。另有研究表明，白藜蘆醇能夠通過上調SIRT1/Nrf2 信號通路抑制鐵死亡，改善膿毒癥引起的心肌病［12］。由上可見，SIRT1、SIRT3 均參與鐵死亡介導的心肌損傷，目前SIRT1 特異性激動劑、黃連素、沙庫巴曲纈沙坦鈉以及白藜蘆醇等均在體外被證明對鐵死亡介導的心肌損傷具有抑制作用，但其仍有待于在人體中進行進一步的研究。

2 SIRT家族在鐵死亡介導心力衰竭中的作用機制

多項研究顯示，慢性心力衰竭的發病過程與鐵死亡密切相關。射血分數保留型心力衰竭（HFpEF）的發病率占所有心力衰竭的一半以上，舒張功能障礙在HFpEF 的發生發展過程中起著重要作用，可誘發心肌纖維化及心肌重構。研究表明，SIRT3 下調是心肌纖維化的促成因素［13-14］。然而，SIRT 家族是否通過鐵死亡影響心肌纖維化及其相關機制暫不清楚。SU 等［15］研究顯示，在SIRT3 敲除小鼠的心臟中心肌纖維化、肥大及ROS 形成增加，p53 和p53 乙酰化表達增加，而GPX4 表達減少，提示SIRT3 敲除可導致心肌重塑及鐵死亡。同時，該研究發現SIRT3過表達可抑制p53乙酰化并增加GPX4表達，減弱肌成纖維細胞的鐵死亡。p53 在心肌纖維化的發病機理中發揮重要作用，抑制心肌細胞和內皮細胞中的p53 被認為是抑制心肌纖維化發展的有效方法。因此，SIRT3可以通過乙酰化p53/GPX4途徑調控肌成纖維細胞鐵死亡，可能作為抑制心肌纖維化進一步發展的潛在治療靶點。

3 SIRT 家族在鐵死亡介導心房顫動（AF）中的作用機制

AF 是最常見的心律失常，能夠增加中風或心力衰竭等并發癥的發病率及病死率。越來越多的研究發現，長期飲酒與心律失常之間存在直接的線性關系。另有研究發現，鐵死亡在AF 發生過程中發揮重要作用［16-17］。然而，鐵死亡是否與過量飲酒引起的心房重構以及AF 有關，以及其相關機制仍不清楚。

黃酮類化合物淫羊藿苷可通過減少線粒體損傷、ROS 積聚和鐵超載而抑制乙醇所致的鐵死亡，而SIRT1 已被發現在淫羊藿苷的藥理過程中發揮關鍵作用［18］。研究發現，給予過量乙醇刺激后，心肌細胞中GPX4 表達減弱，ACSL4 及p53 水平增加；在給予淫羊藿苷處理后，可通過激活SIRT1/Nrf2/HO-1 信號通路保護心肌免受鐵死亡相關損傷［19］。這提示鐵死亡在乙醇性心房重構及AF 易感性的發病機制中起著重要作用，淫羊藿苷能夠通過SIRT1信號通路抑制鐵死亡，從而保護心房免受損傷。因此，淫羊藿苷或SIRT1 激動劑可能作為預防/治療AF 的潛在藥物，其具體作用機制值得進一步臨床研究。

4 SIRT家族在鐵死亡介導AS中的作用機制

AS 是一種慢性進行性炎癥疾病，其發病機制復雜且尚未完全闡明。多項研究發現，巨噬細胞可協調眾多生物學功能，在AS 的發生發展中起著重要的作用。巨噬細胞通過表面清道夫受體吞噬大量高水平的氧化低密度脂蛋白，并腫脹形成泡沫細胞，形成AS 的早期病變。然而，AS 斑塊中的巨噬細胞是否發生鐵死亡及其對AS 的影響在既往的研究中暫無明確闡明。有近期研究顯示，斑塊中巨噬細胞的鐵水平升高與AS 有關，鐵過載可導致泡沫細胞ROS 增加，并顯著抑制GPX4，增加細胞炎癥因子IL-1b、IL-18 的表達，提示高鐵狀態促進AS 發病過程中的鐵死亡［20］。這些鐵過載造成的改變在應用SIRT1 激動劑SRT1720 后發生了逆轉，提示SRT1720 可緩解泡沫細胞誘導的AS 發病過程中的鐵死亡。因此，SIRT1 的激活可抑能制鐵過量時泡沫細胞的鐵死亡及炎癥因子水平，為AS 提供了潛在的治療靶點。

5 SIRT家族在鐵死亡介導缺血再灌注損傷中的作用機制

近年來，由于動脈旁路移植術、溶栓療法和經皮冠狀動脈介入等治療的廣泛應用，缺血的心肌組織得以及時恢復血液供應，但是隨之而來的心肌缺血再灌注損傷嚴重影響了患者的恢復速度和預后。心肌缺血再灌注損傷后，大部分心肌細胞經歷了凋亡及非凋亡細胞死亡，如鐵死亡及細胞焦亡［21-22］。研究發現，在心臟經歷缺血再灌注損傷后，環狀RNA FEACR 表達減少，而過表達FEACR 可減弱缺血再灌注損傷誘導的SLC7A11、GPX4 下調，抑制缺血再灌注損傷誘導的Ptgs2 mRNA、MDA、ROS 上調，提示FEACR 在體內減輕了缺血再灌注損傷誘導的鐵死亡及心肌功能障礙［23］。此外，FEACR 能夠促進煙酰胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT）蛋白的穩定性，導致SIRT1 表達增加，FOXO1 乙酰化減少，鐵蛋白重鏈1轉錄增強，從而改善了缺血再灌注損傷誘導的心肌梗死，對心臟功能具有保護作用［23］。FEACR 及其下游因子有望在嚴重心血管疾病如心肌梗死及心肌缺血再灌注損傷中發揮治療潛力。另有研究表明，總黃酮主要活性成分椴樹素可以通過調節AMPK/SIRT1/PGC-1a 信號通路改善線粒體能量代謝及減輕氧化應激，改善缺血再灌注損傷后的心功能［24］。由上可見，SIRT1 在鐵死亡介導的缺血再灌注損傷方面起抑制作用，可能作為臨床上改善患者的預后有潛力的治療靶點。

6 SIRT家族在鐵死亡介導糖尿病心肌病中的作用機制

炎癥、ROS的增加、線粒體功能障礙、細胞凋亡、鈣代謝紊亂及脂肪酸代謝異常均在糖尿病心肌病中發揮關鍵作用，目前認為高糖引起的代謝失衡、氧化應激和累積性炎癥是擴張型心肌病早期的共同特征［25］。研究表明，糖尿病小鼠心肌組織ROS 水平升高，在敲除SIRT3 的糖尿病小鼠心肌組織中發現ROS 水平進一步升高；ROS 積聚是導致鐵死亡的重要因素，因此推測鐵死亡可能參與糖尿病心肌病的發病過程［26］。其機制可能為SIRT3缺乏加重了高血糖性線粒體損傷，增加了ROS 積聚并激活NLRP3 炎癥小體，從而促進鐵死亡，加重糖尿病心肌病。因此，SIRT3 可作為分子干預靶點，為糖尿病心肌病的預防和治療提供新的見解。

綜上所述，SIRT 家族在鐵死亡介導的心肌損傷、心力衰竭、AF、AS、缺血再灌注損傷、糖尿病心肌病等心血管疾病的發生發展過程中發揮重要作用［27-29］。然而，目前關于SIRT 家族及鐵死亡在心血管疾病方面的研究仍處于起步階段，大部分僅涉及了SIRT1 和SIRT3［30-32］。此外，SIRT 調節劑被發現在動物體內或細胞層面抑制了鐵死亡并改善了相關心血管疾病的預后，但是仍缺乏后續的臨床試驗，亟待更多的理論研究及相關藥物的研發，以便更好地服務臨床，提高心血管疾病患者的生活質量。