腎胺酶在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

曹曉青，李香，張小娟，蘇紅燕

山東大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心心內(nèi)科，濟(jì)南 250014

心血管疾病指對(duì)心臟或血管有影響的疾病的總稱，包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭及心房顫動(dòng)等［1-2］。腎胺酶（renalase）是一種依賴黃素腺嘌呤二核苷酸的胺氧化酶，主要由腎小管近端上皮細(xì)胞合成和分泌，在心臟、肝臟、胰腺、骨骼肌及生殖系統(tǒng)中廣泛表達(dá)。兒茶酚胺是一類來(lái)自L-酪氨酸的氨基酸前體物，包括腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺，主要生理作用是興奮血管的α 受體，使血管收縮［3］。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，renalase 能夠降解血液循環(huán)中的兒茶酚胺，可能作為一種細(xì)胞因子發(fā)揮一定的心臟保護(hù)作用［4-6］。現(xiàn)就renalase 在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為心血管疾病的治療提供新的藥物靶點(diǎn)。

1 renalase在高血壓發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

高血壓以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要表現(xiàn)，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、中風(fēng)、心力衰竭、外周動(dòng)脈疾病及慢性腎臟病等的主要危險(xiǎn)因素之一。研究表明，在高血壓患者循環(huán)中，renalase 表達(dá)降低。同時(shí)，外源性給予SD大鼠renalase后大鼠收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈壓均降低；而抑制renalase 表達(dá)后SD大鼠血壓升高［2］。renalase 降低血壓的機(jī)制可以分為兩個(gè)方面。首先，其通過(guò)分解兒茶酚胺間接降低血壓。GHOSH 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，接受5/6 腎切除術(shù)的大鼠renalase 表達(dá)降低與血漿去甲腎上腺素濃度上升及收縮壓增加相關(guān)，提示renalase 與兒茶酚胺代謝有關(guān)，并參與高血壓的發(fā)生。其次，renalase 可能通過(guò)抑制腎臟多巴胺系統(tǒng)活性調(diào)節(jié)血壓。研究表明，renalase 敲除小鼠尿液中多巴胺增加了約2 倍，而苯丙氨酸卻下降約2 倍，提示腎臟多巴胺系統(tǒng)活性在renalase 敲除后增加，renalase 可能參與調(diào)節(jié)腎臟多巴胺系統(tǒng)活性［7］。

此外，renalase 基因多態(tài)性與高血壓的發(fā)生有關(guān)，通過(guò)檢測(cè)renalase 基因特定位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性，可以預(yù)測(cè)高血壓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。ZHAO等［8］通過(guò)對(duì)比1 317例高血壓患者及1 269例健康者基因分型發(fā)現(xiàn)，renalase 基因rs2576178GG 及rs2296545CC 基因型與原發(fā)性高血壓相關(guān)，提示攜帶有這些基因型的人更有可能患上高血壓。ZBROCH 等［9］評(píng)估了年齡對(duì)高血壓患者renalase 及兒茶酚胺濃度的影響，以及這些因素與血壓或心血管疾病之間的關(guān)系。結(jié)果表明，老年高血壓患者血清renalase 水平與心血管疾病的關(guān)系密切。因此研究者認(rèn)為在老年高血壓患者這個(gè)特定的群體中，renalase可能是心血管疾病發(fā)生的新標(biāo)志物。研究表明，升高renalase 的表達(dá)可以有效降低血壓，但目前的研究主要集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上，且大多數(shù)研究不夠深入，而與其相關(guān)的臨床研究一般集中在表型和現(xiàn)象的探索上。然而，renalase 作為一種強(qiáng)有力的降壓藥物具有很大的潛力，重組或合成renalase 可能是未來(lái)治療高血壓的一種新方法。

2 renalase在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈血管壁的慢性炎癥性疾病，由脂質(zhì)代謝失衡和炎癥反應(yīng)引起，是大多數(shù)心血管疾病發(fā)病的根本原因。ZHOU 等［10］使用高脂飲食的小鼠來(lái)檢測(cè)renalase 的組織分布，并觀察纈沙坦對(duì)renalase表達(dá)的影響；結(jié)果表明，renalase在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的平滑肌細(xì)胞和M2 巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)，且在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊從穩(wěn)定到易損的轉(zhuǎn)變過(guò)程中表達(dá)逐漸下降。該研究亦發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白E 基因敲除（ApoE-/-）小鼠脂肪組織renalase 表達(dá)增加，纈沙坦可通過(guò)提高動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽內(nèi)renalase和血清中renalase的表達(dá)發(fā)揮穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用。此外，纈沙坦能夠降低小鼠血清甘油三酯水平，增加肝臟renalase 表達(dá)。以上結(jié)果提示，renalase 可能與脂質(zhì)代謝和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，其可能是纈沙坦穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的分子靶點(diǎn)。此外，LI 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，renalase 基因中的rs10887800單核苷酸多態(tài)性與中國(guó)北方漢族缺血性卒中患者的嚴(yán)重顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性血管狹窄密切相關(guān)。

3 renalase 在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞和（或）冠狀動(dòng)脈功能性改變（痙攣）導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的最常見的心臟病之一，臨床分為隱匿型、心絞痛型、心肌梗死型、心力衰竭型（缺血性心肌病）、猝死型5 種類型。候選基因方法和全基因組關(guān)聯(lián)研究已成功鑒定了部分人群中的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病易感性相關(guān)基因。BORIS 等［12］收集了冠狀動(dòng)脈狹窄≥50%（≥1 支冠狀動(dòng)脈）且估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）為30～75 mL/min 的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者，發(fā)現(xiàn)位于renalase上游58.8 kb的rs139401390與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者全基因組水平的eGFR相關(guān)。HE等［13］認(rèn)為，血漿renalase的變化可能反映冠狀動(dòng)脈狹窄程度，可以用來(lái)監(jiān)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的進(jìn)展。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者在經(jīng)冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后，血清renalase 水平降低，并推測(cè)血清renalase 濃度可以預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)［14］。

缺血性心肌病是一種特殊類型的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。WU 等［15］發(fā)現(xiàn)renalase 基因敲除的小鼠對(duì)心肌缺血的耐受性降低，當(dāng)暴露于缺血性損傷時(shí)，這些小鼠比野生型小鼠發(fā)生更嚴(yán)重的心肌壞死及凋亡；而外源性補(bǔ)充重組renalase 蛋白可以改善這些小鼠的缺血性心肌損傷。此外，renalase可減輕心肌缺血再灌注損傷。DU 等［16］通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)，給予小鼠心臟注射renalase siRNA 特異性下調(diào)心臟中的renalase 表達(dá)后，小鼠心肌梗死面積增加，而補(bǔ)充重組renalase 后心肌梗死面積減少；renalase 是缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的靶基因，HIF-1α可能通過(guò)誘導(dǎo)renalase 基因表達(dá)參與心肌缺血再灌注損傷。LI等［17］研究發(fā)現(xiàn)，renalase通過(guò)抗凋亡及抗炎機(jī)制保護(hù)心肌細(xì)胞免受心肌缺血再灌注損傷。renalase的基因多態(tài)性也可能與缺血性心肌病相關(guān)。renalase 基因多態(tài)性與心肌肥厚、心室功能紊亂、運(yùn)動(dòng)耐量下降、心肌缺血損傷有一定聯(lián)系，renalase 基因缺陷小鼠可出現(xiàn)血漿兒茶酚胺水平上升、血壓升高，較正常小鼠更容易出現(xiàn)缺血性心肌損害，而重組renalase 替代治療能夠減輕小鼠心肌缺血損傷［15］。研究發(fā)現(xiàn)，renalase 基因rs2296545（Glu37Asp）基因型的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者發(fā)生缺血風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)590 例穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的高加索人renalase 基因（Glu37Asp，rs2296545 位點(diǎn)）單核苷酸多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，具有基因型CC 的人更易發(fā)生心肌缺血，發(fā)生左心室肥大、收縮和舒張功能不全的概率也顯著增加，這提示renalase 基因多態(tài)性與心肌缺血相關(guān)［18］。

4 renalase在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

當(dāng)心臟結(jié)構(gòu)或功能異常時(shí)，心內(nèi)壓力增加或心輸出量減少，心力衰竭發(fā)生，從而導(dǎo)致心臟無(wú)法泵出足夠量的血液以滿足身體需求。STOJANOVIC等［19］收集了75 例心力衰竭患者及35 例社區(qū)健康志愿者，發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者的血漿renalase 水平高于健康對(duì)照者，提示血漿renalase 水平可以作為射血分?jǐn)?shù)降低的生物標(biāo)志物。該研究還發(fā)現(xiàn)，在左心室射血分?jǐn)?shù)降低患者中血漿renalase 水平增加與左心室肥大呈正相關(guān)，并與左心室質(zhì)量指數(shù)增加密切相關(guān)。

交感神經(jīng)過(guò)度活躍及兒茶酚胺聚積是心力衰竭的重要特征。心力衰竭可引起腎臟缺血，而缺血腎臟可降低腎小管內(nèi)renalase 的表達(dá)。在急性心肌梗死引起的大鼠心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn)，腎組織中renalase 表達(dá)在1 周內(nèi)達(dá)到峰值，隨后逐漸下降；在第4 周血液中renalase 水平降低，兒茶酚胺濃度升高，提示renalase 的缺乏與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［20］。分析其原因可能為，renalase 表達(dá)和分泌的減少抑制了交感神經(jīng)活躍度，使兒茶酚胺降解減弱，隨后參與了心力衰竭的病理過(guò)程；在心力衰竭代償期，交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，血漿renalase 可代償性升高，而隨著心力衰竭進(jìn)一步惡化，心力衰竭失代償期時(shí)renalase 分泌減少。然而，該研究并沒(méi)有指出心力衰竭大鼠血肌酐的變化，因此并不能排除renalase 水平的變化是由于腎功能的變化引起的。

5 renalase在心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

心房顫動(dòng)是病理原因?qū)е碌男姆慨a(chǎn)生不規(guī)則激動(dòng)頻率，患者心跳往往快且不規(guī)則，心房失去有效的收縮功能。目前已知預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的因素有心房顫動(dòng)合并癥的數(shù)量、心房顫動(dòng)發(fā)作持續(xù)時(shí)間、CHA2DS2及CHA2DS2-VASc 評(píng)分［21］、左心房?jī)?nèi)徑或體積、左心房纖維化程度等。此外，一些生物標(biāo)志物如利鈉肽、C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6、半乳糖凝集素3、內(nèi)皮素1 及心肌肌鈣蛋白等，可作為左心房重塑和維持竇性心律的預(yù)測(cè)因子。然而目前尚缺乏可以用來(lái)預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)治療效果的生物標(biāo)志物。

WYBRANIEC 等［22］研究報(bào)道了兒茶酚胺代謝酶、renalase 與心房顫動(dòng)臨床特征之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血漿renalase 水平與左心房重塑及左心房負(fù)荷相關(guān)；且有心房顫動(dòng)的患者血漿renalase 水平升高。盡管血漿renalase 水平不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)，但該研究發(fā)現(xiàn)，血漿renalase 水平在最低四分位數(shù)內(nèi)的患者住院期間心房顫動(dòng)負(fù)荷較高，左心房直徑較大，左心房總縱向應(yīng)變較低。此外，陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者血漿renalase 水平高于持續(xù)性心房顫動(dòng)患者，而心房顫動(dòng)的發(fā)作與較低的血漿renalase 水平相關(guān)。

值得注意的是，交感神經(jīng)的激活與心律失常有關(guān)，特別是針對(duì)交感神經(jīng)過(guò)度激活的治療方法如腎去交感神經(jīng)支配術(shù)已被證明對(duì)左心房重塑有益［23］。renalase 與腎功能相關(guān)，當(dāng)腎功能受損時(shí)血漿renalase 水平降低，從而可能導(dǎo)致慢性腎臟疾病中已經(jīng)建立的交感神經(jīng)被過(guò)度激活［24］。但目前沒(méi)有研究監(jiān)測(cè)心房顫動(dòng)患者隊(duì)列中renalase 的血漿濃度，以及renalase 濃度與其他相關(guān)標(biāo)志物（尤其是兒茶酚胺）的關(guān)系。因此，未來(lái)的研究除了比較新發(fā)心房顫動(dòng)及病史較長(zhǎng)心房顫動(dòng)患者之間的血漿renalase 水平之外，還需比較陣發(fā)性和持續(xù)性心房顫動(dòng)患者之間renalase 水平。同時(shí)，縱向評(píng)估血漿renalase 濃度可以進(jìn)一步了解其在心房顫動(dòng)患者中的作用。

綜上所述，腎臟疾病與心血管疾病密切相關(guān)，但目前腎臟疾病與心血管疾病之間相互影響的機(jī)制尚不明確。renalase 作為一種新型的單胺氧化酶，由腎臟分泌入血，可通過(guò)降解兒茶酚胺的機(jī)制在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭及心房顫動(dòng)等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。鑒于心血管疾病與腎臟疾病在內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制中的聯(lián)系，renalase 是十分有潛力的心血管疾病藥物靶點(diǎn)，其臨床應(yīng)用值得進(jìn)一步關(guān)注。