顱腦損傷患者認知障礙的研究進展

董慶華 吳忠輝 秦曉慧 李立恒 覃宇靜

顱腦損傷是一種臨床常見疾病，其多因外部因素導致，且在病情的快速發展之下，可出現昏迷、認知功能障礙以及腦死亡。故而，顱腦損傷可基于嚴重程度對患者的生命健康形成影響。顱腦損傷認知功能障礙是一種常見并發癥，有著復雜的發生機制，但主要是因出血、血栓形成等因素所致。因此，在顱腦損傷認知功能障礙的康復治療中，如何實現快速準確地評估及治療方法的選擇對于提高康復效果至關重要。目前，相關研究表明，顱腦損傷認知功能障礙在早期科學評估、有效干預治療之下，可以實現較好的康復效果[1]。故而，本研究立足顱腦損傷認知障礙的發生機制、評估及治療等研究，就相關文獻資料進行綜述，為相關領域研究提供參考資料。

1 顱腦損傷患者認知障礙的發生機制

顱腦損傷認知功能障礙的發生是諸多因素綜合作用的結果。雖然有研究表明，顱腦損傷認知功能障礙的發生有著復雜的機制，但血栓形成、出血等是主要發生機制，這就要求基于機制的系統研究，為早期診斷及康復治療的實施提供依據[2]。

1.1 血栓形成

有研究表明，血管性認知障礙的形成，其機制要素中涉及凝血塊的形成，以及小血管梗死等內容[3]。故而，對于患者而言，高水平狀態下的凝血因子Ⅲ可以在很大程度上促進認知障礙風險的形成及發生，以至于血管性認知障礙在現實中的發病率偏高。當前，從病理機制而言，房顫已是血栓形成的重要病因，并且隨著房顫程度的演變，其血栓的面積可隨之發生變化，特別是小栓子脫落形成高危因子，可導致患者出現嚴重的認知障礙，加重血管性認知障礙患者的癥狀。在腦缺血中，很大部分患者可無癥狀，但此時所形成的傷害往往對認知功能形成重要影響。特別是腦內白質在持續性的損害之下，相關聯系纖維的導向機制受到影響，這也可導致患者認知功能呈現出線性下降，影響認知功能水平的自我構建。

1.2 出血

顱內出血與認知功能損害也有密切的關系，一項研究表明，腦梗死可對患者形成不可逆的認知損傷，而對于自發性顱內出血而言，其所形成的傷害可與腦梗死一致，且傷害伴隨有持續性、不可逆性，故而患者的預后往往不甚理想。

另外，蛛網膜下腔出血也會對認知造成損害。在對90例蛛網膜下腔出血患者發病后3 個月進行的調查中發現，73%的患者存在認知損害，蛛網膜下腔出血導致的認知功能損害甚至在發病后5年還很明顯[4]。此外，微量出血往往會被忽視，但大量研究表明，其同樣可在一定程度上對認知功能形成影響，并且伴隨微量出血程度的越演越烈，其對認知功能的損害也可隨之增強，甚至形成不可逆性損害[5-6]。雖然，目前研究尚未給出統一、清晰的機制，但從大量研究可見，缺血性卒中、腦內白質的損害等均是造成其認知功能損傷的重要因子，應在臨床預判研究中得到足夠重視。

1.3 其他

遺傳因素也可能是血管性認知障礙的形成機制之一。如果同時合并高血壓或者糖尿病，其患血管性認知障礙的風險可能更高，不過目前還沒有確切證據。另外肥胖及運動過少也是血管性認知障礙，尤其是中年患病人群的重要危險因素。胰島素抵抗、腹型肥胖、小血管內皮病變（例如血腦屏障的血管）以及慢性腎臟疾病都能加速血管性認知障礙的形成。研究提示，創傷性顱腦損傷和載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）等是外傷后癡呆的一個共同的危險因素，創傷性顱腦損傷患者的腦脊液中，β和分泌型的βapp 水平均顯著增加[7]。此外，創傷性顱腦損傷患者的膽堿能系統功能也會下降。急性期，興奮性的氨基酸如谷氨酸、天冬氨酸等會大量釋放和攝取降低，導致了鈣離子通道的異常，細胞內大量的鈣離子內流，導致鈣離子的超載，最終會引發神經元的死亡。程度相當的顱腦神經認知功能損害存在差異，可能與心理社會因素有關。

2 顱腦損傷患者認知障礙的影響因素

目前，在顱腦損傷認知功能障礙的研究中發現，物理因素、彌漫性軸索損傷、正常顱壓腦積水是其主要的危險因素[8]。通過對相關影響因素的研究，可以為臨床康復治療提供科學依據，為康復方案的制定以及實施提供參考資料。

2.1 物理因素

物理因素是顱腦損傷的重要因子，其往往可在意外性的外力作用之下，導致腦組織受到不同程度的損害。因此， 物理性因素所致的顱腦損傷十分常見，且所形成的損傷程度、泛化性的損害均表現出較大的差異性，這就需要在臨床診斷及病情研判中，基于外力損傷的作用效能對病情程度進行判斷，這是顱腦損傷認知障礙早期科學防治的關鍵所在。相較于腦血管疾病，物理因素下顱腦損傷的影響效能往往難以精確評估，而且在無相關臨床診斷的條件之下，對于認知障礙的干預性治療往往會比較欠缺，認知功能障礙的防治效果不甚理想。特別是對于一些輕微性的外力作用下的顱腦損傷，雖然早期對認知功能障礙的影響可控，在隨著病情的復雜性、快速性發展，其所造成的認知功能風險可隨之增加。

2.2 彌漫性軸索損傷

彌漫性軸索損傷為腦外傷特有的一種病理過程，存在于75%的中重度腦外傷患者中。腦外傷所致的彌漫性軸索損傷是在特殊的生物力學機制作用下（目前主要認為是瞬間旋轉作用以及彌漫施力所產生的腦內剪應力所致），腦內發生的以神經軸索腫脹、斷裂、軸縮球形成為特征的一系列病理生理變化。這種損害在急性期可能導致死亡或者意識障礙，但更為重要的是它可能啟動長期的軸索變性過程，這種變化通常是隱匿的、進展性的，并且研究發現可能在腦外傷后多年仍然存在，影響腦內聯系纖維的完整性和神經遞質的正常傳遞，從而損害認知功能[8]。

2.3 正常顱壓腦積水

正常顱壓腦積水在腦外傷患者中常見，其機制不清，通過CT 掃描診斷的正常顱壓腦積水發生率占腦外傷患者的30%～86%。由于它能夠導致腦皮質及腦室周圍白質和灰質的萎縮，影響認知功能，因此為導致腦外傷后認知功能長期降低的重要原因之一。

3 顱腦損傷患者認知障礙的預測

在很大部分顱腦損傷患者早期，并未出現典型的相關癥狀，這就導致早期診療不及時，影響認知功能障礙康復治療效果。為此，在顱腦損傷認知障礙的研究中，如何實現其科學預測是研究的重要內容及方向，關系到臨床診療效果。

軸突損傷是顱腦損傷后的標志性病理改變，也是臨床預后的有力預測指標。然而，該領域還沒有在臨床環境中量化軸突損傷程度的方法。BAN 等[9]在研究中突破性的多中心、跨物種研究證實神經絲光（neurofilament light，NfL）是中到重度腦外傷后軸突損傷的流體生物標志物。腦外傷后血漿中NfL 濃度升高，在人體受傷后10 d ～6 周達到峰值。反過來，NfL 濃度與MRI 衍生的軸突損傷標志物相關，可以預測6、12 個月的腦白質神經變性和功能結果。此外，在皮質撞擊的實驗模型中驗證了他們的發現，通過該模型，他們發現了組織病理學定義的軸突損傷與NfL 濃度之間的相關性。這項研究支持在創傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）后亞急性期使用NfL 來測量軸突損傷和預測功能結果。此外，在研究中使用大型觀察性隊列來確認輕度TBI 后持續癥狀和殘疾預測因素的時間進程，并提供了腦震蕩后癥狀和創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）的前瞻性確定性證據[10]。在BEDARD等[11]研究的1 566 例輕度TBI 患者隊列中，大約26%的患者報告了腦震蕩后癥狀，大約10% 患者在受傷后6 個月出現PTSD 癥狀，這2 種癥狀都與生活質量下降有關。與單純的腦震蕩后癥狀相比，合并創傷后應激障礙會導致較差的結果，包括較差的重返工作的比率，這凸顯了在輕度腦外傷后篩查和治療創傷后應激障礙的必要性。

CAPIZZI 等[12]已經驗證了預測TBI 后預后的模型，這些模型在MPACT 和CRASH 試驗中被確定，最強的預測因子是格拉斯哥昏迷分級（glasgow coma scale，GCS）（運動）評分、年齡和瞳孔反應性。然而，預測那些在TBI 中幸存下來的患者的長期功能結果的因素并不都與損傷的嚴重程度或患者的年齡相關。在受傷后6 個月的隨訪中發現，身體健康的最強預測因子是GCS 評分、是否存在重大顱外損傷、以及受傷前的健康狀況。心理健康的預測因素主要與傷前心理健康問題、文化程度、就業類型有關。這些發現強調，TBI 預后的預測模型需要考慮個體發病前的心理和身體健康狀況及損傷本身。

4 顱腦損傷患者認知障礙康復治療

目前，顱腦損傷患者認知功能障礙治療方法多樣，且相關臨床研究報道較多。在對綜述研究中發現，其康復治療主要分為藥物治療及非藥物治療，并且均具有良好的康復治療效果，在改善認知障礙程度等方面均有重要的康復治療價值。

4.1 藥物治療

創傷性顱腦損傷所致神經認知障礙以綜合治療為原則，包括藥物和認知功能康復訓練等。有研究證實，膽堿能藥物，比如毒扁豆堿，能夠改善創傷性顱腦損傷患者語言的流暢性和記憶能力。多奈哌齊對于創傷性顱腦損傷的認知損害和情緒有效，促進腦功能恢復的藥物，如三磷酸腺苷、細胞色素C、腦活素、神經生長因子等也有一定的療效。近年來，諸多學者采用隨機、雙盲、安慰劑對照試驗設計，評估乙酰膽堿酯酶抑制劑治療持久性記憶障礙的安全性和有效性（iVET 和MEMRI-TBI-D試驗）。LARSEN 等[13]在報道的iVET 試驗，研究了94名退伍軍人在主要結局為輕度腦外傷后至少12 周使用9.5 mg（10 cm2）/24 h 的利瓦斯明貼片治療記憶障礙的情況。在為期12 周的干預期內，利瓦斯明并沒有比安慰劑更好地改善言語記憶得分。研究結果可能受到共病對記憶表現的影響（如創傷后應激障礙和抑郁），以及輕度腦外傷幸存者的影響，可能看不到足夠的膽堿能缺陷。張峰等[14]在試驗中采用平行設計，每天10 mg 多奈哌利與安慰劑對照，對75 例輕度、中度或重度腦外傷后記憶受損至少6 個月的患者進行10 周的平行試驗，研究這些可能的混雜因素。在這個隊列中，有更嚴重的顱腦損傷，沒有混雜的并發癥，多奈哌齊對言語記憶有顯著的影響。

4.2 非藥物治療

創傷性顱腦損傷所致神經認知障礙可以通過特定的訓練和教育達到改善，如一些作業行為訓練、計算機輔助訓練系統，根據患者的具體的認知功能損害而進行有針對性的專項或者康復訓練。通過對視覺、聽覺等多個感官的良性刺激，對于包括推理和計算等認知能力在內的各類訓練。計算機輔助系統訓練，它是借助的是計算機對患者進行形象、生動的聽覺、視覺刺激與直觀訓練方法[15]。

MCGRATTAN 等[16]在研究中指出，在顱腦損傷認知功能障礙的康復治療中，通過系統下康復訓練課獲得較好的康復效果，并在研究中提出，應強化注意力訓練，如撲克牌訓練，認識這些撲克牌，然后拿開記住在哪個位置，訓練注意力的同時訓練記憶力，包括字母的刪字游戲都是一些注意力方面的訓練；有記憶功能障礙的給予訓練記憶力；執行功能問題，如解決問題能力的下降，可以模擬一些日常生活方面的內容進行訓練，教怎么解決問題，或者給出一個題目讓患者來解決。另外，音樂對于認知功能的提高也非常重要，而運動對肢體功能有好處，輕度認知功能障礙通過運動可以治愈[17-18]。

陳銳雙[19]在研究中，以60 例顱腦損傷認知功能障礙患者作為研究對象，探究了康復訓練在康復治療中的效果。研究結果顯示，康復組在采用綜合治療法，給予神經營養劑、改善循環、脫水及防止并發癥等處理的基礎上進行針對性認知障礙康復綜合訓練，患者在聯想學習、觸摸測驗、視覺再生、圖片回憶、視覺再認、理解認知方面等方面，均有顯著性提高。因此，根據患者的個體情況制定個性化的訓練方法，采用常規藥物治療并結合康復訓練，能夠有效地促進患者認知恢復，特別是短時認知恢復。因此，在顱腦損傷認知功能障礙康復治療中，非藥物治療可以形成良好的康復效果，特別是藥物+康復治療的實施，可以形成更顯著的治療效果，值得推廣應用[20-22]。

綜上所述，顱腦損傷認知功能障礙的發生，有著復雜的發生機制及影響因素。在本文綜述研究中可以得出：（1）在顱腦損傷認知功能障礙的發展中，血栓形成、出血等均是發生機制，應強化對患者出血情況的有效診療判斷。（2）顱腦損傷認知功能障礙的危險因素主要有物理因素、彌漫性軸索損傷、腦積水等，通過對危險因素的有效防治，對于降低認知功能障礙的發生及治療均具有十分重要的意義。（3）顱腦損傷認知功能障礙的有效治療，關鍵在于早期的準確預測，為康復治療創造時機與條件，這也是當前臨床研究的重要內容。（4）顱腦損傷認知功能障礙康復治療主要分為藥物治療及非藥物治療；且均具有良好的康復治療效果，在改善認知障礙程度等方面，均有重要的康復治療價值，為《顱腦創傷臨床神經修復治療指南（2022 版）》[23]的完善提供了借鑒內容。