醫院多重耐藥菌的消毒劑抗性研究進展及其消毒隔離防控

陶春愛

多重耐藥菌是造成醫院感染的重要條件致病菌，對全球醫療衛生行業，尤其是低收入和中等收入國家構成嚴重威脅。為應對醫院感染，世界衛生組織于1986年提出了5項關鍵措施，包括消毒、隔離、無菌操作、合理使用抗菌藥物、監測并通過監測進行感染控制的效果評價。目前，抗生素耐藥性的速度已經超過了新抗生素的研發速度，多重耐藥菌持續上升的抗生素耐藥率，不僅增加患者的痛苦和死亡風險，加重治療的經濟負擔，還壓縮了臨床抗感染治療抗菌藥物的選擇空間，加大臨床治療的難度；同時增加了多重耐藥菌傳播、流行和產生變異的機會，給醫院感染防控帶來嚴峻的考驗[1]。文章對多重耐藥菌的感染來源、消毒劑的抗性研究進展以及消毒隔離防控措施進行綜述，以為多重耐藥菌的醫院感染防控提供參考。

1 多重耐藥菌的感染來源

多重耐藥菌（multidrug resistant organisms，MDRO）是指對臨床使用的3 類或3 類以上抗菌藥物同時呈現耐藥的細菌，分為多重耐藥（multidrug-resistant，MDR）、廣泛耐藥（extensively drug-resistant，XDR）和泛耐藥/全耐藥（pandrug-resistant，PDR）。常見的MDROs 主要有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（Vancomycin-resistant Enterococcus，VRE）、耐碳青霉烯類病原菌（Carbapenemresistant organism，CRO），如耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia，CRKP）、耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）等[2]，多重耐藥菌呈現逐年上升趨勢，耐藥問題日益突出。在長期的用藥過程中細菌通過不同機制產生耐藥性，如通過限制或改變細胞壁結構、利用分子外排泵排除藥物、酶活性改變、作用靶位的結構改變，甚至通過質粒在同一物種內從一個物種傳播到另一個物種，以及跨物種傳播等方式保護自己免受抗菌素的生物效應代理[3]。細菌耐藥性的變化使臨床治療藥效降低，甚至無藥可用，給患者的健康帶來嚴重的威脅。

醫院內多重耐藥菌的感染來源主要為多重耐藥菌的感染者和攜帶者。通過診療和護理過程中被MDROs 污染的醫療器械、器具、設施設備等環境和物體表面，以及患者日常生活的接觸進行傳播。多重耐藥菌感染患者及定植者是造成傳播的重要來源，可對他人造成威脅，或在人體抵抗力下降時造成感染。最常見的是通過醫務人員的手，以及通過接觸污染的診療器械及操作、物體表面導致直接或間接接觸傳播；也可因口咽部或呼吸道存在多重耐藥菌的感染源通過咳嗽、打噴嚏、吸痰、氣管插管或氣管切開等操作產生帶有多重耐藥菌的飛沫核，導致飛沫傳播。另外，空調通過空氣流動帶動病原微生物的微粒子進行微生物傳播。一項觀察指出，有18.5%的患者在入院早期，發生了患者與環境之間的微生物細菌轉移[4]。

多重耐藥菌感染與診療操作有密切聯系：一項針對213 例嬰幼兒患兒的研究表明，有22%的病例出現設備相關感染，感染類型包括呼吸機相關肺炎、導管相關尿路感染和中央導管相關的血流感染，細菌種類主要有產超廣譜β- 內酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamase，ESBL)腸道菌、肺炎克雷伯菌和多重耐藥銅綠假單胞菌[5]。值得一提的是，多重耐藥菌導致的醫院感染還存在昆蟲傳播。一項德國的研究顯示，在衛生條件較差的醫療機構，飛蛾在污水系統中繁殖，然后腳上帶著生物膜和耐多藥細菌進入醫院，沾有細菌的飛蛾進入醫院的水池、病床、桌子等表面，造成醫院多重耐藥菌感染暴發[6]。此外，有不少報道顯示，醫院的醫療污水檢出多重耐藥菌，提示醫療污水消毒處理的緊迫性和必要性[7-8]。

2 多重耐藥菌的消毒劑抗性

隨著抗生素和化學消毒劑的頻繁和不規范使用，部分細菌對常用消毒劑產生了抗性，增加了疾病的傳播風險。目前研究提出細菌通過形成生物膜、細胞膜產生阻滯作用、外排泵系統、酶活性降低或失活作用和細菌靶位改變等方式逃避消毒劑的殺菌或抑菌作用[9]，從而提高了對消毒劑的耐受性。

細菌對消毒劑的持續暴露，使其對消毒劑產生適應性和耐受性，大大降低消毒劑的殺滅效率，頻繁檢出的多重耐藥菌和多重耐藥基因對人類健康和生態系統構成嚴重威脅。細菌可以通過表達耐消毒劑基因產生消毒劑抗性，從而介導雙胍類等消毒劑的外排。消毒劑抗性基因根據其所在的位置可以分為2 類。一類是由染色體介導的，如sucE（c）、emrE、ydgE/ydgF 和mdfA 等。另一類是質粒介導，如qac A/B、qac C/D、qac E、qac F、qac G、qac H、qac J、qac Z 和sucE（p）。其中qac 基因為常見的消毒劑抗性基因。細菌的消毒劑抗性與溫度、pH、暴露時間、細菌附著環境、培養狀態等環境因素有關。在適宜范圍內提高溫度可以顯著增加生物膜的厚度和致密性，從而提高對消毒劑的抗性[10]。生物膜為細菌接合提供了理想的環境。同時，在基因交換過程中，細菌排列緊密，更有利于生物膜的形成。生物膜的形成降低了細菌對消毒劑的易感性，促進細菌耐藥性的形成。

目前，國內外尚未建立關于細菌對消毒劑的敏感狀態和抗性的統一檢測方法和標準。我國有不少關于醫院感染多重耐藥菌的消毒劑抗性報道。一項對醫院分離的多重耐藥菌進行消毒劑抗性檢測的報道表明，銅綠假單胞菌對84 消毒液有抗性；肺炎克雷伯桿菌對苯扎溴銨有抗性；鮑曼不動桿菌對84 消毒液和苯扎溴銨有抗性[11]。葉慧芬等[12]報道，對醫務人員和健康體檢人員攜帶金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌的qac A/B 和smr 基因進行檢測，2 種細菌的基因檢出率分別為3.6%～39.0%和6.3%～22.0%。消毒劑抗性檢測結果顯示，苯扎溴銨對攜帶qac A/B 基因的葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌MIC值均＞4 mg/L。可見，醫護人員和健康體檢人員的耐藥菌攜帶情況不容樂觀，提示應加強手衛生消毒措施。常用的消毒劑抗性調查提示，醫院環境多重耐藥菌對除乙醇外的其他消毒劑具有一定抗性。耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌菌株對0.1%新潔爾滅、4%洗必泰、安爾碘Ⅱ型、2%戊二醛、3%雙氧水和2 000 mg/L 含氯消毒劑等消毒劑存在抗性，而75%酒精未發現抗性[13]。環境分離出的菌株已經對臨床常用的鄰苯二甲醛、含氯消毒液和碘伏消毒液產生不同程度的抗性[14]。有研究顯示，高濃度和高頻率的消毒加劇了MRSA 的消毒劑抗性[15]。由此可見，醫療衛生機構應對耐藥菌的情況進行監測，適時調整消毒方案，做好醫院環境清潔消毒。

3 消毒隔離與防控

消毒是切斷傳染病傳播，預防多重耐藥菌院內感染和交叉傳播的重要措施之一。加強環境衛生清潔與消毒和患者的隔離保護，對于降低多重耐藥菌的感染有顯著作用[16]。多重耐藥菌的消毒方法與常規病原菌的消毒方法相似，多數消毒劑和消毒方法仍對多重耐藥菌有效。

3.1 醫院環境清潔消毒

醫院是病患聚集之地，人員流動大、病原菌種類和濃度也較大，對醫院環境進行規范清潔消毒，能降低多重耐藥菌院內感染的風險。METHA 等[17]對醫院門診部診療環境進行調查發現，在這些環境中分離出了多重耐藥葡萄球菌、不動桿菌屬、假單胞菌屬、克雷伯菌屬和大腸埃希菌，提示多重耐藥菌防控的嚴峻性；因此，需加強門診診療區域的消毒管理，加強醫護人員手衛生和工作臺面的定期清潔消毒，以降低交叉感染的風險。醫院環境嚴格消毒是防止感染擴散的重要手段[18]。報道表明，加強對醫院病房及環境的終末消毒可有效降低其他住院患者因多重耐藥菌引起感染的風險[19]。一項針對ICU 的消毒研究表明，便攜式脈沖氙氣紫外線作為人工清潔后的輔助消毒措施，有效降低ICU 內 MARS 和耐藥不動桿菌的傳播風險[20]。高強度紫外線消毒機器人可在短時間內對耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌和耐金黃色葡萄球菌染菌載玻片達到良好的消毒效果[21]。另一項研究表明，多重耐藥菌暴露于2 種不同紫外線源產生的紫外線25 次后均未產生紫外線抗性。因此，紫外線消毒不太可能產生耐紫外線的醫院菌群[22]。

值得一提的是，多重耐藥菌感染患者頻繁接觸的物體表面，如病床、床頭桌、呼叫器、監護儀、輸液泵等，是發生多重耐藥菌院內傳播和感染的重要途徑；此外，還有部分關鍵區域往往容易被忽略和難以進行消毒，如床墊與枕頭、鍵盤、隔簾等，而這些物品也是細菌的藏身之處[23]。陳樂樂等[24]通過分析多重耐藥菌重復感染患者的防控過程，發現多重耐藥菌感染患者隔離病房內環境物體表面存在一定程度的細菌污染，最嚴重的是呼吸機表面，其次為洗手池和地面。在干凈的醫院環境中，鮑曼不動桿菌等特定微生物能在環境中生存數月。常規環境清潔措施已被證明可減少來自物體表面、水槽和下水道的交叉污染。醫院常用的環境消毒劑如含氯消毒劑、二氧化氯，能起到有效的消毒作用。有研究顯示，二氧化氯對病房環境多重耐藥菌的消毒效果比常規含氯消毒劑好[25]。近年來，消毒濕巾因具有快速清除病原菌、有效去除異味和污漬、使用方便等優勢，在臨床工作中得到廣泛使用。苗勤等[26]對比研究了含氯消毒液和衛生消毒濕巾2 種方法對消毒床單位物體表面和設備表面消毒的效果，表明衛生消毒濕巾與傳統含氯消毒液擦拭均有較好的消毒效果，但使用衛生消毒濕巾更簡單方便，大大減少工作量，有效避免二次污染情況的發生。

3.2 強化消毒隔離措施

強化消毒隔離措施是指在常規護理過程中對隔離進行進一步明確，實行針對性的消毒隔離措施。這種科學系統的防范對策，可使患者的臨床治療效果得到顯著性提升。同時，對醫療廢物、生活垃圾等進行規范處置，最大限度降低病原菌的載量，能降低繼發感染的發生率。對患者探視、陪護家屬采取針對性的消毒隔離措施，可顯著降低交叉感染的發生。王傳鵬等[23]報道了采取多重耐藥集束化干預措施后，ICU 多重耐藥菌的檢出率下降了41.66%，ICU 的多重耐藥菌醫院感染例次率由13.70%下降至5.84%。朱林營[27]分析強化手術室消毒隔離對手術患者醫院感染的防控作用，通過對醫院耳鼻喉科手術室進行強化消毒管理，具體為制定更科學規范、細致的管理制度和準則，提高醫護人員衛生消毒的意識，做好手部、器械、手術室內等衛生消毒，確保整個手術過程中無菌操作，并嚴格按照規定處理廢棄物。結果表明，經強化消毒隔離后，有效降低了感染的發生。由此可見，強化消毒隔離措施對醫院感染的防控具有積極作用。

3.3 手衛生

多重耐藥菌通過醫護人員及陪護人員的接觸進行傳播已引起關注，手衛生是防止感染在患者之間直接傳播和從環境傳播給患者的有效措施[28]。醫護人員工作任務重，壓力大，在長期醫護工作過程中，容易降低對手衛生的重視程度，從而減少手衛生行為。為提高醫護人員的手衛生依從性，各醫院嘗試了多種管理模式。其中一家醫院通過實行手衛生管理系統，醫院ICU 醫護人員的洗手正確率由73.3%提高至95.8%，多重耐藥菌感染率由30.11%降至9.23%[29]。才讓草等[30]探討了醫院對ICU 醫護人員的手衛生進行細節化管理模式的作用效果，得出該管理模式可提高醫護人員手衛生的依從性和洗手的正確率，降低ICU 多重耐藥菌的檢出率。

手衛生的依從性受個人認知和意愿、環境條件和工作強度等復雜因素影響，手衛生質量與感染防控關系密切。醫院各科室應完善和加強監督監管，加大手衛生設施投入，置備便利的洗手及干手設備，推廣使用損傷小、效果好的速干手消毒劑，為醫護人員手衛生提供便利，提高手衛生積極性，從而改善手衛生行為。

綜上所述，在多重耐藥菌感染的防控中，嚴格執行手衛生和無菌操作，加強消毒隔離和耐藥菌的監測，有利于控制多重耐藥菌的發生。多重耐藥菌的防控需綜合多項措施，在抗菌藥物使用和管理、環境清潔消毒、消毒方法的規范使用、診療物品的消毒滅菌、診療操作的規范性等方面進一步加強監督監管；需要多學科、多部門共同協作，發現并解決實踐中出現的問題，及時評價改進效果；加強患者、陪護人員以及全社會的健康教育，共同參與多重耐藥菌的防控行動。